NK细胞在抵御多种疾病方面研究成果一览
自然杀伤细胞(natural killer cell，NK)是机体免疫系统中重要的细胞，其不仅与抗肿瘤、 抗病毒感染和免疫调节有关，而且在某些情况下还能参与超敏反应和自身免疫性疾病的发生。本文整理了多篇研究报告，共同解读NK细胞在抵御多种疾病中扮演的关键角色！
【1】Nature子刊：揭开NK细胞新秘密，有望开发免疫疗法靶向癌细胞
doi：10.1038/s41590-019-0448-4
你的免疫系统中的自然杀伤（natural killer，NK)细胞识别并攻击两种主要的危险细胞--受病毒感染的细胞和受癌症影响的细胞。当NK细胞遇到癌细胞时，它们会(自然地)杀死癌细胞。一个主要的研究重点是确定NK细胞是如何做到这一点的。NK细胞看待癌症的一种方式是识别人类白细胞抗原(HLA)基因制造的突变DNA片段。
事实上，HLA基因有两类。HLA 1组基因负责完成这项任务，即制造出显示细胞DNA以供检测和评估的蛋白质。但是，尽管HLA 1类基因有助于识别人体自身细胞中的不良分子，但HLA 2类基因有助于身体标记和锁定来自体外的入侵者，从而聚集抗体对抗细菌等。那么，为什么最近的研究显示，以高表达HLA 2类蛋白为特征的癌细胞患者预后更好呢？当然，HLA 1组抗原会使NK细胞攻击肿瘤组织，但不像HLA 2组抗原会与NK细胞相互作用。
【2】J Immunol：揭秘NK细胞的产生成熟机制 有望开发出治疗癌症和感染性疾病的新型免疫疗法
doi：10.4049/jimmunol.1701675
NK细胞（自然杀伤细胞）在机体抵御癌症和多种感染性疾病上扮演着重要的角色，近日，一项刊登于The Journal of Immunology的研究报告中，来自瑞典隆德大学等机构的科学家们通过研究绘制出了这些来自于骨髓造血干细胞中的超级细胞成熟过程的不同阶段以及其被调节的分子机制，相关研究对于开发抵御癌症的新型免疫疗法至关重要。
在机体免疫系统中，NK细胞是机体防御机能的前线细胞，其能够识别并且杀死癌细胞及被病毒所感染的细胞；由于其具有重要的功能，目前很多研究都重点调查如何利用NK细胞来开发抵御癌症的新型免疫疗法；机体免疫系统中的两个主要角色：T淋巴细胞和B淋巴细胞都来自造血干细胞，而且科学家们对其也进行了大量研究，而对于NK细胞的成熟过程却研究甚少。
【3】Cancer Immuno Res：港中大学者构建杀伤力更强的NK细胞 可用于肿瘤免疫治疗
doi：10.1158/2326-6066.CIR-17-0491
自然杀伤细胞（NK）是抗肿瘤免疫早期阶段发挥作用的效应细胞，但癌细胞能够通过产生具有免疫抑制作用的细胞因子TGFβ1抑制NK细胞的作用。NK细胞的发育和活性很大程度上受到Smad3依赖性肿瘤微环境的抑制。因此通过抑制SMAD3表达促进NK细胞对癌细胞的杀伤作用或可成为癌症免疫治疗的新策略。
最近来自香港中文大学的研究人员利用基因工程技术构建了稳定沉默SMAD3的人NK细胞系，NK-92-S3KD。实验结果表明该细胞的癌细胞杀伤活性和细胞因子合成能力都得到显著增强，即使是在富含TGFβ1的培养条件下也不会受到影响。
【4】Nature：NK细胞能够显著提高PD-1免疫治疗应答率和癌症生存率
在2014年，首个PD-1抗体药物Opdivo上市以来，这类检查点抑制剂免疫疗法就像开了挂一样，三天一个小突破，五天一个大突破；获批的适应症更是创造了肿瘤医疗史上绝无仅有的奇迹：恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤、头颈癌、膀胱癌、肝癌以及胃癌等多种恶性癌症。代表性药物Keytruda(pembrolizumab)更是成为了“广谱抗癌药”。由于戴上了数不清的“突破”光环，因此很多“走投无路”的晚期癌症患者视PD-1免疫疗法为“救命稻草”。但事实上，这种免疫疗法并不是适合每一个人，临床试验表明，只有约20-40％的患者能够从中获益。
Matthew F Krummel教授表示“还有救”！2018年6月25日，在线发表于国际著名期刊Nature Medicine的一项重量级研究中，加州大学旧金山分校(UCSF)的Matthew F Krummel教授团队发现了人类癌症患者的一个关键生物学通路，而这一通路似乎可以引发免疫系统对检查点抑制剂治疗的成功应答。研究包括人类肿瘤样本的初步观察结果，小鼠模型中的机制研究以及其他患者样本的确认，可以更好地帮助临床医生预测哪些患者自然会从这些有前途的新疗法中受益，更重要的是，还可能改变另外一部分患者的免疫应答，让更多的人从这类免疫疗法中受益。
【5】Immunity：NK细胞表面受体或可成为克制肿瘤转移的新法宝
doi：10.1016/j.immuni.2017.12.007
近日，来自以色列希伯来大学医学院的研究人员在国际学术期刊Immunity上发表了一篇题为“NKp46 Receptor-Mediated Interferon-γ Production by Natural Killer Cells Increases Fibronectin 1 to Alter Tumor Architecture and Control Metastasis”的最新文章，他们发现NK细胞表面的一个受体通过介导IFN-γ产生，诱导肿瘤结构发生变化，进而抑制了转移灶的形成，该研究为开发新的癌症治疗方法提供了可能。
自然杀伤细胞（NK）属于固有淋巴细胞，之前的一些研究提示它们在人类肿瘤中的出现常会带来更好的预后情况。但是在体内环境中NK细胞究竟如何控制肿瘤还不是特别清楚。
【6】CCR：突破！新型NK细胞免疫疗法可有效治疗多种白血病！
doi：10.1158/1078-0432.CCR-17-3196
来自瑞典卡罗林斯卡医学院的研究人员已经开发出了一种基于NK细胞的免疫疗法用于治疗耐药性白血病。这项发表于Clinical Cancer Research的新研究表明这种疗法对几种白血病都有效。NK细胞是一类白细胞，由卡罗林斯卡医学院于1970s发现，可以识别并杀伤癌细胞。近年来，越来越多的研究揭示了NK细胞的生物学特征以及其识别癌细胞的能力。而关于刺激免疫系统对抗癌症的免疫治疗也取得了突破性进展。但是基于NK细胞的免疫疗法还没有太多研究。
来自卡罗林斯卡医学院的研究人员在16名患耐药性白血病——包括骨髓增生异常综合征（MDS）、急性髓性白血病（AML）或者处于MDS/AML转变期——的病人身上测试了基于NK细胞的免疫疗法。这些病人接受了从相关供体获得的活化NK细胞的治疗。
【7】PLoS Pathogen：NK细胞会保护机体免受CMV感染引发的听力下降
doi：10.1371/journal.ppat.1006599
根据最近发表于Plos Pathogen的一篇文章，机体免疫系统中的NK细胞对于防止小鼠在受到巨细胞病毒感染之后的听力下降具有重要的作用。母亲或许会在怀孕的过程中将CMV传染给胎儿，从而使其出现听力的下降。事实上，CMV感染是造成新生儿听力下降的主要原因（大约15%-30%）。此前研究表明NK细胞能够通过与被感染细胞表面一类CMV特异性蛋白—m157进行相互作用，实现对病毒感染的控制。但这一机制是否会对CMV感染引发的听力下降有所影响还不得而知。
为了研究这一问题，来自犹他大学健康学院的Ali Almishaal等人在小鼠水平进行了研究。他们利用此前建立的实验技术，模拟了CMV感染导致新生儿听力下降的症状。
【8】JCB：揭示机体NK细胞破坏疾病细胞降低不必要损伤的分子机理
doi：10.1083/jcb.201604136
当机体NK细胞遇到癌细胞或受病毒感染的细胞时，其就会吸附到这些细胞上，并且在与疾病细胞接触的位置快速聚集破坏性的颗粒，这些颗粒包含能够破坏细胞的特殊分子，随后这些颗粒就会释放到靶向细胞上并且杀灭疾病的细胞；近日一项刊登在国际杂志The Journal of Cell Biology上的研究报告中，来自贝勒医学院等机构的研究人员通过研究发现，在特殊颗粒释放到靶向细胞之前，如果其被聚集就能够改善NK细胞攻击疾病细胞的能力，同时还能够降低对附近健康细胞的影响。
研究者Jordan Orange教授说道，尽管颗粒聚集的过程能够自我建立，但通过NK细胞促成的细胞破坏却并不能够完成，在其它诸如淋巴细胞、巨大细胞和黑色素细胞等细胞中，其有着同NK细胞分泌颗粒结构相似的结构，然而在这些细胞中当颗粒被释放之前，其会被分散到各个方向，而并不是聚集在某一个位置，因此本文中研究者就调查了特殊位置中颗粒聚集对于NK细胞杀细胞活性的能力。
【9】J Immunol：NK细胞抵抗甲流病毒感染分子机制
doi：10.4049/jimmunol.1501486
NK细胞是一类大型的天然免疫细胞，它介导了部分抗肿瘤与抗病毒感染的免疫反应。之前研究表明NK细胞参与了各类病毒感染过程中的免疫反应，包括EBV，CMV，HSV等等。然而，在甲型流感病毒（IAV）感染方面，NK细胞的作用机理错综复杂。有的研究发现NK细胞能够有效保护机体清除IAV的感染，然而另外一些研究则发现NK细胞会提高IAV的致病效应与致死率。
最近，来自中国科学院微生物所的方敏研究员实验室发表文章，表明NK细胞有助于129品系小鼠的IAV感染的清除，相关研究结果发表于Journal of Immunology。首先，作者比较了不同品系的小鼠（C57BL/6 (B6)， FVB， BALB/c， 129， DBA/2， 以及 C3H）在IAV PR8毒株感染时的症状。结果显示：B6与FVB对病毒感染耐受性较强，存活率较高；相比之下，BALB/c， 129， DBA/2， 与C3H对PR8感染则十分敏感，存活率较低。
【10】Nat Immun：解开限制NK细胞的“枷锁” 找到肿瘤免疫治疗新方法
doi：10.1038/ni.3470
众所周知，机体本身具有清除癌变细胞防止肿瘤形成的能力，但是一旦这一过程发生紊乱，癌症就会肆无忌惮地生长。最近来自Walter and Eliza Hall研究所的研究人员对如何启动自然杀伤细胞（NK细胞）对抗癌症进行了深入研究。NK细胞是免疫系统的关键组成部分，能够在肿瘤形成之前或感染扩散之前检测并摧毁体内任何发生异常的细胞。但是这些发生异常的细胞有时会躲避开免疫系统的侦测和攻击，并最终发展为癌症。
在这项最新研究中，研究人员在NK细胞中发现了一种“制动”蛋白，能够控制NK细胞摧毁肿瘤细胞的能力。在这项发表于Nature Immunology的最新文章中，研究人员发现在小鼠模型体内清除这种“制动”蛋白，NK细胞能够更好地保护机体对抗转移性黑色素瘤。
