最新精准医疗蛋白质组里程碑事件的思考与研究成果解读

　　无论是关注蛋白质组学的领域内专业人员，还是领域外、甚至是学术圈外的，我想很多人此刻都难掩兴奋。2019年2月28日，军事科学院军事医学研究院、国家蛋白质科学中心（北京）、蛋白质组学国家重点实验室贺福初院士团队、钱小红教授团队，与复旦大学附属中山医院樊嘉院士团队，在国际顶级学术期刊《Nature》上以《Proteomics identifies therapeutic targets of early-stage hepatocellular carcinoma》为题，在线发表了早期肝细胞癌的蛋白质组研究的重磅成果。该研究国际上首次描绘了早期肝细胞癌的蛋白质组表达谱和磷酸化蛋白质组图谱，并进一步发现了重要的肝癌精准治疗新靶点。该研究之所以刷爆朋友圈，不仅是因为其完全来自于国内研究人员，再次证明我国的蛋白质组学研究在国际上的顶尖定位；更重要的是，该研究注定将成为蛋白质组学应用于精准医疗的里程碑。

　　Proteomics identifies therapeutic targets of early-stage hepatocellular carcinoma

　　原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-019-0987-8

　　科研人员讨论质谱数据，前排右为贺福初院士，左为钱小红研究员。（洪楠摄影 军科院供图，来源于央视网 侵删）

　　我们先回顾一下该研究的内容与成果：

　　该研究收集并选择了101例早期肝细胞癌患者癌症组织及配对癌旁组织样本。利用基于质谱的蛋白质组与磷酸化蛋白组技术，对上述样本进行了系统性地蛋白质、蛋白质磷酸化修饰的定性与定量分析，国际上首次描绘了早期肝细胞癌的蛋白质组表达谱和磷酸化蛋白质组图。

　　以此为基础，该研究将将目前临床上认为的早期肝癌患者，更精细地分成了三种亚型S-I型、S-II型和S-III型，与临床数据的相关分析表明，该分型具有明确的临床意义: S-I亚型的癌患者仅需手术，要关注过度治疗；S-II亚型的患者不仅需要手术，还需要联合辅助药物治疗；而S-III亚型则预后最差，术后发生复发转移的风险最高。

　　如果仅仅是绘制早期肝癌图谱及提供相应的临床分型基础，该研究不足以登上顶级期刊，对临床治疗的意义也会相对有限。进一步通过对组学数据进行挖掘，研究人员进一步揭示了在信号通路水平上的特征性变化，并在此基础上找到了一个关键的潜在治疗靶点——甾醇O-酰基转移酶（Sterol O-Acyltransferase 1，SOAT1），其异常表达水平与预后的相关性极高。

　　为了揭示该分子可能是重要的肿瘤药物开发靶点，研究团队利用肝癌患者的人源肿瘤异种移植(PDX)模型，证明了SOAT1的抑制剂阿伐麦布（avasimibe）在肝癌患者的人源肿瘤异种移植(PDX)模型上表现出良好的抗肿瘤效果，表明阿伐麦布有望成为S-III亚型患者的有效治疗方案。在分子机制水平，该研究进一步证实SOAT1基因表达与细胞的胆固醇的摄入密切相关，进而通过影响分子整合素家族的丰度，参与肿瘤细胞的增殖和迁移。更有广泛意义的是，团队还发现SOAT1的蛋白质表达水平在多种肿瘤中（甲状腺癌、头颈癌、胃癌、肾癌和前列腺癌）均与较差的预后密切显著相关。说明胆固醇代谢失稳与SOAT1的促癌机制很可能是多类肿瘤中共有的机制和潜在治疗靶点。

　　在上述的研究数据与结论、以及其重要的临床意义下，该研究的背后也许还存在着更多的意义和价值：

　　1. 肿瘤是基因病吗？

　　这是一个学术结论相对明确，但是在某种程度上也许又不完全明确的定义。以2001年人类基因组草图的绘制完成为起点。多年以来，在肿瘤的相关领域内，无论是科学研究、临床诊断、临床治疗领域，亦或是如火如荼的生物产业领域，基因、转录水平的检测是最火爆、最必不可少的切入点和工具。相比于全民知晓的人类基因组计划，即使是学术圈的科研人员，知道2014年人类蛋白质组草图绘制完成的也是寥寥无几。然而，随着人类蛋白质组草图的绘制完成，基因检测一家独大的局面发生了变化。从2014年到2018年陆续在《Nature》《Cell》正刊及其子刊发表了多篇重磅成果，已经完成的精准分型组学研究包括：子宫内膜癌、结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌和胃癌等。

　　上述研究模式是将基因组、转录组、蛋白组及翻译后修饰组的大数据整合起来，从多分子层面的大数据重新定义疾病的分型、挖掘潜在的治疗靶点，最终在蛋白水平上发现与验证肿瘤相关基因突变、表达变化及关键分子调控机制，以进行更精准的用药指导和药物开发，即所谓的“Proteogenomics”。幸运的是，该模式不仅停留在研究阶段：在2016年美国癌症登月计划（Cancer Moonshot 2020）落地的同年，美国VA、DoD、NCI三部门联合宣布将建立第一个同时进行基因信息和蛋白信息表征的医学系统，把基因组和蛋白质组作为常规检测手段，对癌症病人进行个性化蛋白基因组（Proteogenomics）表征，为更精准的用药提供指导，即“阿波罗计划”（APOLLO）。“阿波罗计划”正式将Proteogenomics作为核心理念和工作方式。

　　然而，虽然蛋白质组被越来越多地重视，但实际情况是：蛋白质组的研究仍然需要“背靠”基因组、转录组。蛋白质组学的数据一定要跟基因、转录进行比对，且更多关注于两者数据的一致性，即蛋白质组进行精准医疗的研究一直以“Proteogenomics”的形象出现，而不是 “Proteomics”独当一面。2018年，同样来自上述研究团队的秦钧教授，在Nature子刊《Nature Communications》上发表的《A proteomic landscape of diffuse-type gastric cancer》的研究，发起了“Proteomics”独自走上前台的第一枪，该研究不仅为弥散性胃癌的精准分型提供了依据，其中发现的蛋白水平与基因水平数据的表达“异常”情况，也非常有启发意义。

　　本研究中，虽然也分析了基因、转录水平的数据，但从文章名称就可以直接看出，不再是《Proteogenomics…..》而是《Proteomics……》，是蛋白质组真正独抗大旗。我想这不仅对众多蛋白质组学人具有重要的意义，而且对于肿瘤的研究、精准诊断、精准治疗的未来发展方向也将具有重要的意义和启示。从最根本的生物层面不难理解：DNA、RNA并不是功能分子，而蛋白质才是，蛋白质是绝大多数的肿瘤药物的治疗靶点，以及最重要的临床诊断指标。目前无数的研究数据告诉我们，无论是肿瘤领域还是其他医学领域，抑或是植物学领域等等，转录组与蛋白质组数据的整体相关性是不高的。虽然从技术角度来说，与测序等技术相比，蛋白质组水平的分析技术还存在很多瓶颈，但从最终的生物意义和临床意义为出发点，蛋白质分子必然应该成为主导。

　　2. 还是那句话，肿瘤是基因病吗？

　　我们再从另外一个角度来探讨该问题。该研究的重要性，除了指导早期肝癌的精准分型，还在于其发现了一个促癌机制和潜在治疗靶点——胆固醇代谢失稳与SOAT1。这就延申到了另外一个重要的分子层面——肿瘤代谢。肿瘤是一种代谢疾病，我想这个定义很多研究者都不会反对。肿瘤代谢是肿瘤领域最热点、最有活力的方向。而近年来，国外的研究者已经意识到，代谢层面也可能帮助我们指导肿瘤的精准分型。这两年，已经看到不少顶级杂志的高水平研究揭示了代谢分子与肿瘤分型与预后的关系。例如，《Cell Metabolism》上的一项研究通过蛋白质组学、代谢组学等实验，揭示了HGSOC的代谢异质性，也阐明了慢性氧化应激与早幼粒细胞白血病蛋白过氧化物酶体增殖激活受体共激活子1α (PML-PGC-1α)轴之间的联系（对卵巢的化学敏感性有显著影响）。（Cell Metabolism：揭开“沉默的杀手”面纱，代谢组学+蛋白质组学进行高级别浆液性卵巢癌分型）以及，《Cancer Cell》的一篇研究曾经对138例肾透明细胞癌（ccRCC）患者的癌组织与正常组织进行了代谢组学分析，并通过与TGCA数据库中的转录组数据以及临床信息进行联合分析，对ccRCC在代谢层面上进行了分子分型。（Cancer Cell：代谢组学如何玩转大队列临床样品）

　　然而，虽然代谢与肿瘤的关系已经研究得如火如荼了，但是大部分研究更多关注的是极性代谢物（如氨基酸、糖代谢、核苷酸等），而这篇文献发现的新的促癌机制及靶点则是脂质代谢。事实上，脂质可以说几乎参与所有生理过程与疾病。因为，脂质是生物膜的重要组成部分，而生物膜构成了细胞的各个亚细胞；同时，生物膜上还存在着大量的功能分子，例如该研究发现：SOAT1蛋白表达与细胞的胆固醇的摄入密切相关，进而通过影响分子整合素家族的丰度，参与肿瘤细胞的增殖和迁移。所以，脂质的变化可通过影响亚细胞、以及细胞膜上受体等大分子的功能，参与绝大部分的生理和病理过程。另外，脂质还是重要的能量物质。而脂质与肿瘤发生发展与治疗的关系，目前的研究还非常少。换句话说，也许我们可以从脂质组作为起点，通过描绘脂质的异常变化，从另外一个路线找到调控脂质的关键蛋白SOAT1。

　　总结：

　　该研究不仅让我们看到了早期肝癌的诊断、治疗的新希望，也看到了蛋白质组技术应用于精准医疗的重要价值和应用潜力，同时我们还看到肿瘤代谢（尤其是脂质代谢）的重要性及其研究前景。该研究必将成为蛋白质组与精准医疗发展历史进程中一个重要的里程碑！向走在精准医疗前沿的我国研究者致敬！！