JNCI：胃癌的头号杀手竟离奇“叛逃”！
幽门螺杆菌被认为是胃癌发生的启动因子和促进因子，它是癌前病变萎缩性胃炎、肠上皮化生的重要病因和促进因素。全世界已有半数人群感染过幽门螺旋杆菌，中国是感染幽门螺旋杆菌人数最多的国家，感染率高达59%，感染人数近7亿。
在国际癌症研究机构中，幽门螺杆菌被定位为一类致癌因子，幽门螺杆菌感染与胃癌的发生和进展均显著相关。从往期研究中，可以发现诱发胃癌的因素有很多，如幽门螺杆菌（Helicobacter pylori, HP）感染、老龄化、吸烟、酗酒、家族倾向性等等。此前的多项研究显示，胃癌的死亡率与幽门螺杆菌感染率成正相关，尤其是胃癌高发区域，其群体的幽门螺杆菌感染率更高。2022年1月，美国卫生及公共服务部发布了第15版致癌物报告，其中幽门螺旋杆菌被列为明确致癌物，处于新增的8种致癌物之列。近年来，HP感染与胃癌的关系被广泛研究，预防HP感染及了解HP杀菌方案逐渐成为社会关注的热点。
目前关于HP对胃癌作用的研究，往往集中在肿瘤发生的早期阶段，然而HP感染是否会影响进展期胃癌患者的治疗效果仍不清楚。近日，由日本北部胃癌研究联合会领衔的团队在著名期刊Journal of the National Cancer Institute（JNCI）发表题为“Helicobacter pylori modulated host immunity in gastric cancer patients with S-1 adjuvant chemotherapy”的研究。研究结果显示，在PD-L1表达阴性的胃癌患者中，HP阳性患者的总生存期（Overall survival，OS）和无复发生存期（Relapse-Free survival，RFS）均明显长于HP阴性患者。
图1 研究成果（图源：[1]）
该研究团队招募了658位接受胃切除术的晚期胃癌患者，他们均接受过R0胃切除术且显微镜下显示无肿瘤残留，其中部分患者接受了替吉奥胶囊（S-1）辅助化疗。研究者先对HP感染状态与其它已报道的指标，如PD-L1、CD4、CD8、CD4/CD8等进行联合生存期分析，分析总生存率和无复发生存率并使用Cox比例风险回归分析从而确定独立的预后因素。
在658位招募患者中，有491例患者的HP感染情况明晰；在分析的491例中，分别有175例HP为阳性，占比36%；316例HP为阴性，占比64%。分析结果显示，在几乎所有小组中，HP阴性患者均展现出更长的OS和RFS。同时，基于HP感染状态的相互作用分析显示，S-1（全剂量或低剂量）和PD-L1（阳性或阴性）与HP感染状态有显著的相互作用关系。具体数据如下：
1. 在PD-L1阴性和接受全剂量S-1治疗的患者中，HP感染未产生影响；而在PD-L1表达阴性且接受低剂量S-1化疗的胃癌患者中，HP阳性患者的五年OS率（86.2% vs. 46.4%）和RFS率（82.8% vs. 34.2%）均显著高于HP阴性患者；
2. 对于PD-L1阴性，仅接受手术治疗的胃癌患者，HP感染与否不再影响胃癌患者的五年OS率（71.4% vs. 68.4%）和五年RFS率（67.0% vs. 65.1%）；而在PD-L1阴性且手术联合S-1治疗的胃癌患者中，HP阳性患者的五年OS率（82.3% vs. 55.3%）和RFS率（74.3% vs. 45.7%）明显高于HP阴性患者；
图2 PD-L1阴性及手术联合S-1治疗的胃癌患者中，HP阳性患者的生存期更高（图源：[1]）
3. 在PD-L1阳性患者中，HP感染与否对胃癌患者的五年OS率（69.9%vs. 72.9%）和五年RFS率（62.5% vs.68.7%）影响不大。然而，在PD-L1阴性的胃癌患者中，HP阳性患者的五年OS率显著高于HP阴性患者（80.6% vs. 67.9%），在RFS率中也呈现相似现象（75.6% vs. 62.6%）；
4. 对于有资格接受术后S-1辅助化疗的患者（即根据第7版TNM分类标准的 II/III期患者），HP感染与否依然不影响PD-L1阴性表达患者的五年OS率（66.7% vs. 67.9%）和五年RFS率（57.5% vs. 63.9%）。但是，在PD-L1阴性表达胃癌患者中，HP阳性表达患者的五年OS率（77.0% vs. 62.7%）和五年RFS率（70.7% vs. 56.7%）依然高于HP阴性患者。
图3 在PD-L1阴性 II/III患者中，HP阳性患者的生存期显著高于HP阴性患者（图源：[1]）
此项研究表明，对于PD-L1阴性胃癌患者而言，HP感染可能是良好预后的独立预测因子，这其中或因为慢性HP感染能够调控宿主免疫系统，从而有助于延长胃癌患者的生存期。
本项研究对临床具有指导意义，可指导临床医生根据进展期胃癌患者的PD-L1表达水平及HP感染状态，决定是否进行胃部手术和S-1辅助化疗，为患者提供更加个性化的治疗方案。本研究在一定程度上打破了以往对HP感染的偏见，同时也提示应重新思考及探索HP感染对胃癌治疗及预后的影响。但对于HP感染程度对生存期的影响还需进一步深入研究。
参考资料：
[1]Koizumi Y, Ahmad S, Ikeda M, et al. Helicobacter pylori modulated host immunity in gastric cancer patients with S-1 adjuvant chemotherapy. J Natl Cancer Inst. 2022 Apr 19:djac085. doi:10.1093/jnci/djac085. Epub ahead of print. PMID: 35437596.
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项目成果
