上海肺科医院周彩存主任谈肿瘤免疫联合治疗安全性问题
编者按：
《“十三五”国家战略性新兴产业发展规划》中将发展肿瘤免疫治疗技术作为战略性产业。然而肿瘤免疫联合治疗在临床转化和实践中仍然存在很多问题，为此，围绕采用免疫检查点抑制剂的临床治疗和肿瘤免疫联合治疗的安全性问题，生物谷专访了同济大学医学院肿瘤研究所所长，上海市肺科医院肿瘤科主任周彩存教授。
生物谷：非常感谢您参加生物谷主办的2017肿瘤免疫+研讨会。我们知道PD-1 抗体在治疗非小细胞肺癌方面取得突出进展， 已经被2017版NCCN推荐为一线治疗。 请您谈一下国内目前肺癌采用免疫检查点抑制剂的临床治疗情况。
回答：目前免疫检查点抑制剂在国内仍处于临床研究阶段，几个国际公司如BMS，罗氏，阿斯列康和默沙东等PD-1或PD-L1抑制剂完成或正在进行二线治疗的III期临床研究；部分公司产品正在进行一线治疗的探索之中。
多数国内公司的产品正在Ｉ期临床试验中，只有1-2个产品进入II或III期临床研究中。所以多数医生对免疫检查点抑制点临床经验不足。
生物谷：肺癌病人采用PD-1 抗体治疗， 即便是经过基因检测PD-L1表达超过50%， 但是临床响应率只有20%左右， 也就是说只有部分病人受益。 请问您怎么看这个问题？
回答：肺癌检查点抑制剂的疗效预测分子标志物目前尚未确定。一些研究探索了PD-L1表达水平，突变负荷，TILs等与免疫检查点抑制剂疗效之间的关系，发现这些因子均与疗效相关。PD-L1高表达患者使用这些制剂缓解率高，OS长等，但是PD-L1不表达患者中，也有部分从中获得疾病缓解，总体生存的改善。Keynote 026研究比较了PD-1抑制剂Keytruda和标准含铂双药方案化疗一线治疗PD-L1 TPS≥50%的晚期NSLCLC患者的疗效与安全性，发现Keytruda 疗效显着优于标准化疗，缓解率高达到45%，PFS长达10.3个月，安全性也好；并且该研究还发现Keytruda组总体生存也有改善趋势。为此，对于PD-L1高表达的晚期NSCLC患者，若不存在EGFR突变或ALK融合基因时，Keytruda应成为标准一线治疗方案。
生物谷：在肺癌免疫治疗的伴随诊断方面， EGFR/ALK/ROS1的检测是非常必要的， 特别是对肿瘤病人的用药监测方面，目前已有ROS1靶向药物伴随诊断试剂获批。 请问临床上主要采用哪些方法对这些基因进行诊断？
回答：ROS1是新发现的驱动基因，在晚期NSCLC发生率很低，只有1-2%左右。前瞻性II期临床研究示克唑替尼是其标准一线治疗方案，缓解率在60%左右，PFS可达到9个月以上；更重要的是该药的安全性也明显优于化疗。因此像EGFR、ALK等一样，临床上应常规检测ROS1融合基因。通常我们采用FISH，IHC及RT-PCR等方法来检测该基因，每种检测方法各有优缺点.IHC易于普及，但是敏感性较低；FISH价格贵，技术要求高，不易普及，但可以检测已知与未知的ROS1融合基因；RT-PCR易于普及，检测费时短，尤其适用于新鲜的微小样本检测。
生物谷：肿瘤免疫联合治疗是未来肿瘤治疗的趋势， 比如分子靶向治疗联合免疫检查点抑制剂， 但是安全性也是必须考虑的， 请问您怎么看肿瘤免疫联合治疗的安全性问题。
回答：肿瘤免疫治疗在实体瘤，尤其是晚期NSCLC治疗中正在发挥了重要作用，已成为晚期患者的二线治疗的金标准；成为PD-L1高表达患者的新标准。但是疗效仍然不甚理想，离治愈肺癌相距甚远。联合其它疗效是改进疗效的措施之一，现在资料免疫检查点抑制剂联合化疗，抗血管生成制剂，和其它免疫制剂显示了念人鼓舞的疗效，正在进一步探索之中。但是免疫治疗联合分子靶向治疗如AZD 9291，易瑞沙，并没有观察到疗效的改善，反而不良反应明显增加，尤其是间质性肺炎，为此，我们不推荐免疫治疗与靶向药物的联合。
周彩存，主任医师，医学博士，博士生导师。
现任同济大学医学院肿瘤研究所所长，肿瘤学系主任，上海市肺科医院肿瘤科主任，肺癌免疫研究室主任，临床药理机构主任。《肿瘤》、《国际呼吸杂志》、《中德临床肿瘤学》、《中国肺癌杂志》、《中国癌症杂志》、《癌症》等杂志编委。1987-1998：安徽省蚌埠医学院附属医院住院医生、主治医师、讲师、副主任医师、副教授、科副主任；1990-1991：世川医学奖学金6期生在日本国立东京病院研修1年1994-1995：世川医学奖学金第3期特别研究者在日本国立东京病院研究院1年，2001-现在：上海市肺科医院肿瘤科主任医师、科主任，2002-现在：上海市肺科医院肺癌免疫研究室主任，2002.5-2002.11：美国MDAnderson癌中心访问学者（Visiting Scientist），2005.6-现在：同济大学教授，博士生导师，肿瘤所所长，肿瘤学系主任。承担国家863课题1项，国家自然科学基金2项，上海抗科委重大攻关项目2项，参加国家十一五攻关课题2项；主要从事肺癌早期诊断、综合治疗、靶向治疗和个体化治疗，肿瘤的分子显像，噬菌体疫苗。
