3D-ASL技术在阿尔茨海默病中的研究进展
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种渐进性神经退行性疾病，在诸多痴呆类型中最为常见，其主要病理改变为Aβ斑块沉积和神经原纤维缠结。AD在中老年人群中发病率较高，因其起病隐匿，病程中各阶段的转化趋势及时间段并不明确，临床表现多变复杂，除记忆、认知、语言障碍及人格改变等症状外，还可伴发其他精神症状，临床早期诊断、判断病情发展极为困难，而且迄今尚无有效治疗方法。
1.血管性因素与AD的关系
AD的经典发病机制主要有Aβ学说、Tau蛋白学说、自由基学说及胆碱能学说等，但随着诊断和分析技术的进步，尤其是载脂蛋白E中冠心病易感基因型e4与AD发病的相关性被证实后，明确血管性因素是AD发生发展的一项重要影响因素（如微血管减少、血脑屏障破坏）。
有临床研究指出存在多重血管危险因素的老年人患AD的风险显著高于无血管危险因素者。有学者提出AD的“神经血管假说”，认为胶质细胞的活化与血管内皮因子减少互为正反馈，可加重双重因素所致的生物效应。胶质细胞、血管内皮因子及相邻神经元构成脑神经血管单元，神经血管单元损伤通过改变脑血流量调节能力、减少血管储备、扰乱血脑屏障，以及减少脑修复潜力来影响并强化脑功能损伤，这种脑神经血管单元病变的级联反应导致AD发生。尸检发现60%AD患者存在深部白质病变，这些白质病变与其脑内高水平淀粉样物质沉积共同作用于AD病程的进展，颞叶白质病变与记忆障碍相关，额叶白质病变则与神经反应速度下降相关。
临床病理研究认为血管病变之所以成为AD发病的一大诱因，主要是通过降低认知障碍阈值和加快痴呆进展来实现。在缺乏采用针对发病机制的手段来改善患者认知功能的情况下，靶向治疗血管风险因素和改善脑血管健康能延缓AD的病程进展。
2.脑灌注成像
脑灌注成像可检查得到的脑血流动力学特性相关参数，如脑血流量（cerebral blood flow，CBF），脑血容量（cerebral blood volume，CBV），平均通过时间（mean transit time，MTT），达峰时间（time to peak，TTP），可被用来定量分析脑组织灌注情况，并评价脑神经血管性机能。有研究发现，AD从前驱期至终末期，持续存在脑灌注异常。另有学者发现AD患者全脑灌注水平均较正常对照组减低，而不同脑区灌注减退的程度有差异。应用脑灌注成像探索血管性因素在AD的作用，或许对其诊断、病情评估乃至治疗均有所帮助。脑灌注成像根据是否应用外源性对比剂将其分为两大类。
2.1使用内源性标记灌注成像方法
目前使用内源性标记的灌注成像方法主要有:动脉自旋标记灌注成像（arterial spin labeling perfusion imaging，ASLPI）和体素内不相干运动扩散加权成像（introvoxel incoherent motion diffusion weighted imaging，IVIM-DWI）。前者基于标记动脉血液中水质子成像，后者则通过检测水分子扩散运动状态成像。受技术水平限制，IVIM-DWI容易受其他流体干扰，难以准确分析复杂扩散状况。
2.2使用外源性对比剂的灌注成像方法
注射外源性对比剂的灌注成像主要有5种方法:单光子发射计算机体层显像（single photon emission computed tomography，SPECT）、正电子发射体层成像（positron emission tomography，PET）、动态磁敏感对比增强灌注成像（dynamic susceptibility contrast enhanced perfusion weighted-imaging，DSC-PWI）、氙气增强计算机体层成像（Xenon-enhanced computed tomography，Xe-CT）、计算机体层灌注成像（computed tomography perfusion imaging，CTPI）。其中，PET的测量最为准确。上述5种灌注成像的基本原理相同，检查结果的相关性良好，不良反应主要来自于对比剂。
大多数对比剂（如碘和钆剂等），经肾脏排泄，其肾毒性不可避免，肾功能不全者禁止使用该检查，这大大限制了其临床应用。另外如99Tcm、18F等对比剂具有放射性，可带来放射损伤。再如Xe-CT中使用的氙气，通过患者吸入来发挥作用，虽然有“无创伤”的优势，但因氙气具有麻醉的不良反应，难以控制，临床上应用较少。
3.动脉自旋标记灌注成像
ASL灌注成像的基本原理是先采集局部脑组织血流信号作为控制像，再用射频脉冲标记流颈动脉内血液水质子，采集被标记的流入血流信号作为标记像，将前后两幅图像做剪影处理，即得到脑灌注图像。根据标记方式不同，ASL可分为连续动脉自旋标记（continuous-ASL，CASL）、脉冲式动脉自旋标记（pulsed-ASL，PASL），三维动脉自旋标记（three dimensional arterial spin labeling，3D-ASL）、速率选择动脉自旋标记（velocityselectiveASL，VSASL）。CASL为长脉冲式标记，成像范围较大，可测量多层灌注图像，其信噪比较高，但临床使用的MRI设备不能提供稳定的长脉冲，故CASL在临床上未被广泛使用。PASL为短脉冲式标记，与CASL相比，受磁化传递影响较小，但信噪比较低，覆盖范围亦较小。
3D-ASL为准连续式标记，可在短时间内多次螺旋采集图像信息，既能克服前两者无法解决的磁敏感伪影及运动伪影问题，图像质量好，又无需高水平硬件支撑，因此，3D-ASL的应用最为广泛。VSASL的标记基于动脉血流速度，属于较新技术，还需要更多研究以评估其敏感性和适用性。
4.轻度认知障碍
轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）是介于正常脑老化与AD痴呆阶段之间的一种过渡状态。纵向研究表明，MCI是发展为痴呆的一项危险因素。认知功能正常老年人发展为AD的年转化率约为1%～2%，而MCI发展为AD的年转化率约为12%，五年转化率则高达80%。由于MCI患者的常规MRI检查可无海马、颞叶萎缩等异常改变，因此寻找简便、敏感的早期诊断指标具有重要意义。3D-ASL或可用于MCI的早期诊断。
5.3D-ASL在AD中的研究现状
与借助外源性对比剂的灌注成像比较，3D-ASL的临床适用范围更广，患者接受度高。其检查重复性较好，有报道对24例正常被试一周内行两次3D-ASL检查，所测两次CBF值无统计学差异。与其他常规ASL灌注成像方法相比，图像质量更好，硬件需求更低。研究证实3D-ASL与作为“金标准”的PET比较，高度相关，对AD患者行3D-ASL和PET检查，二者显示的灌注异常脑区相似。
与SPECT比较，3DASL显示脑灌注异常改变更为敏感。尽管3D-ASL具有诸多优势，但是仅能获取脑血流量（cerebral blood flow，CBF）一个参数，为其不足之处。3D-ASL检查的参数选择十分重要，最好应用3T设备，此外，标记后延迟时间（posted labeling delay，PLD）直接影响感兴趣脑区灌注测量的效度，是最重要的采集参数。PLD选择高度依赖于前期血流速度，各年龄段健康被试PLD推荐如下:新生儿为2000ms，儿童为1500ms，成年人为2000ms。针对AD患者，国内一项研究发现，选择不同PLD值仅引起CBF测值改变，所示低灌注区无变化。
有学者测定AD患者和正常被试的CBF、ABV、ATT等灌注参数，发现AD患者的ATT值稍有下降，但差异无统计学意义，而二者的CBF值有统计学差异，CBF值变化有助于AD的诊断。多种研究关注AD和MCI的CBF值变化脑区，AD患者显示CBF下降脑区显著多于MCI，在相同灌注减低脑区，AD患者CBF值下降较MCI更为显著。有研究测量AD脑灌注其相关灰质体积，结果发现灰质灌注减低区多于灰质萎缩区，灌注减低与灰质萎缩有相关性，提示脑灰质灌注减低早于萎缩。
该研究发现轻度AD患者已有海马萎缩，但是海马CBF值却无显著下降，这可能是脑灌注代偿。此外，AD患者的双侧丘脑、右尾状核和壳核、旁中央小叶、右侧颞叶和MCI的双侧额叶、右侧颞下回亦被发现存在脑灌注代偿。临床上，除影像学检查外，蒙特利尔认知评估量表（Mo-CA）、简易精神状态评价量表（MMSE）等神经心理学量表也常用于辅助AD诊断。研究发现AD和MCI患者经3D-ASL所测CBF值与MoCA和MMSE评分值相关。
AD患者CBF值减低与MoCA及MMSE得分正相关，而MCI则出现与MoCA及MMSE得分呈负相关的脑区。研究者推测这种脑灌注与量表评分值负相关是脑功能代偿反应。有学者对APOE4基因携带者进行脑灌注成像研究，结果APOE4携带者部分脑区CBF值与非携带者有差异，前者舌回和楔前叶CBF值高于后者。年轻的健康APOE4携带者前扣带回CBF值升高，而老年健康APOE4基因携带者则出现前扣带回CBF值减低。将3D-ASL技术与神经心理学量表及影像遗传学相结合，也许能用于AD的早期筛查。
6.阿尔茨海默病三维动脉自旋标记研究不足和展望
应用3D-ASL技术可以快速、无创测量AD和MCI脑区的CBF值。目前该技术评估脑灰质灌注效果已获得肯定，但是对脑白质灌注评估效果不佳。有报道应用3D-ASL鉴别AD与额颞叶痴呆，3D-ASL技术显示额颞叶痴呆特征低灌注脑区位于前扣带回，AD则位于后扣带回，其鉴别效能可达74%。3D-ASL技术对研究AD发病机理，早期预测及诊断可能具有参考价值。
