自身给药模型在物质成瘾中的应用（一）

药物成瘾的发生是一个迅速的跃迁过程:从很少的、偶尔的用药行为跳跃到长期的、稳定的成瘾状态。这个过程的发展有多快 ? 有多少比例的用药者会成瘾 ? 成瘾所涉及的脑机制是什么 ? 要回答这些问题 ,动物模型是必不可少的。因为很显然 ,不能在人体上进行用药的试验 ,同样也很难在人体上进行相关的脑机制研究。自身给药( self - administration)模型利用操作性条件反射原理 ,动物在做出程序所设定的动作后 ,即可获得一定量的药物。由于该模型较好地模拟了人类的用药行为 ,故在成瘾研究中得到了广泛的应用。

1 自身给药模型设备

1.1 硬件

自身给药系统由计算机、连接板卡、线缆、实验操作笼组成。计算机为普通的 PC 兼容机 ,板卡接口的数目决定一台计算机可以控制的试验笼的多少 ,也就是一次可以做多少只动物的实验。试验笼装配有输入输出设备 ,输入设备一般有鼻触、踏板;输出设备包括灯光、声音、给药装置。给药装置根据给药方式的不同 ,可以有食物泵、液体泵、注射泵 ,颅内给药需要微注射泵。静脉或颅内给药动物的输液管均经保护管、转轴( swivels)与输液泵相连 ,转轴允许动物自由活动的同时输液管不会缠绕打结。

1.2 软件

自身给药装置在经历了继电器控制、集成电路控制之后 ,目前已发展到软件控制。该类程序一般都借用工业上使用的 state notation程序 ,利用程序语言设计

2 自身给药的类型

2.1 给药途径

自身给药可以通过几乎所有的临床给药途径来实现。使用最多的是静脉给药 ,另外还有颅内给药、口服给药、吸入给药。静脉给药较好地模拟了人类阿片类药物的使用方式。其给药量准确 ,容易控制 ,起效迅速 ,实验动物需接受静脉埋管手术 ,对实验室的无菌设施有一定的要求 ,实验维护有一定的难度 ,长期实验静脉留置管容易堵塞、脱落。颅内给药包括脑室给药和核团给药 ,不存在血脑屏障和首过效应的问题 ,便于观察药物对中枢神经系统的直接作用。如果药物的镇静或镇痛效应与强化效应分别作用于不同的脑区 ,那么颅内给药则可以有效地研究药物的强化效应并避免药物的镇静、镇痛效应的干扰。核团给药剂量低 ,要求定位准确 ,同样存在感染和埋管脱落的问题 ,并且药物局部注射可能会引起注射局部pH值、渗透压、离子平衡等非特异性改变 ,药物可能弥散到其它脑区 ,动物多次自身给药后给药局部可能失活 ,注射时要避免压力对脑区的损伤[3 ],另外 ,还要证明全身给药与当前颅内给药是相同的机制。总体上 ,其对于脑奖赏中枢的定位研究以及不同脑区的机制提供了独特的手段。口服给药可以是摄入掺有药物的饲料 ,或饮用含药物的液体 ,或经由胃内插管给药。此种方法操作方便 ,无需手术 ,可以作大样本的研究。主要应用于酒滥用的研究 ,但干扰因素较多 ,很多药有苦味 ,很难找到合适的添加剂 ,容易受到食欲的影响 ,摄入的液体量、成分必须统一、规范[4 ]。吸入给药能最大程度地模拟尼古丁、可卡因、大麻及挥发性溶剂等物质的滥用方式 ,但动物多数不愿吸入烟雾 ,给药量不易精确 ,技术要求较高 ,设备昂贵 ,使用受到限制。

由于技术的进步 ,目前自身给药试验时动物不仅可以自由地在笼中活动 ,甚至可以摆脱给药导管的限制 ,在随身输液泵和电子技术的支持下 ,实现更大限度的自由活动。这项革新性技术目前主要应用在颅内给药(可避免动物活动拉伸输液管造成的给药量不准确)或大动物身上[5 ]。

2.2 给药程序

根据实验设计的不同 ,给药程序可分为简单程序、累进比率、复合程序和二次程序。简单程序有固定比率 (fixed ratio , FR) 和固定间隔 (fixed interval ,FI) 。固定比率可以反映药物的激发作用 ,固定比率成模快 ,使用较多 ,但有人认为其只能反映人类用药的启动反应 ,对强迫性用药行为和强烈的药物渴求反映不够[6 ]。间隔程序描述动物碰触开关行为与获得强化药物的时间延迟关系 ,指在实验中设定一定的时间间隔 ,动物在间隔期的反应不会得到奖赏 ,而非间隔期的行为则可获得奖赏。固定间隔可以反映药物的非特异性作用。累进比率(progressive ratio ,PR)一般呈指数式上升 ,根据动物的断点(break point)来表现药物的强化属性。传统累进比率方法强调断点 ,实验周期较长 ,一般为一个月左右。实验动物在断点后由于比率太高而失望 ,对踏板失去兴趣 ,连续 1 - 3 d 不能得到药物注射 ,影响了药物维持所必须达到的血浓度 ,使得重复实验时踏板次数不稳定。王卫平等采用每日比率累进法 ,以每日所能达到的最高比率值为实验数据 ,每天实验时间 22 - 23 h , 每天的比率均重新开始 ,避免了连续几天得不到药物的问题 ,使药物血浓度始终维持在相对稳定的水平 ,这样更符合精神依赖性药物维持的基本原理。另一优点是缩短了实验周期 ,使累进比率实验能在10 d内得到结果[7 ]。二次强化程序将觅药行为(drug seeking)与用药行 为 ( drug taking ) 分 离 , 动 物 碰 触 觅 药杆(the seeking lever)并不能直接得到药物 ,而是获得按压给药杆(the taking lever)的机会 ,按压给药杆之后获得奖赏 ,以此模拟人类为获得药物所作的努力[8 ],并有效地减小了药物的直接影响。二次程序多用于灵长类动物 ,目前用于啮齿类的也日益增多。