控制体重的基因密码终于被找到！

2021.8.13

　　Science最新成果，为了“揪”出肥胖基因，研究人员通过对645626人的大规模DNA外显子组测序，揭示了未知的人类肥胖生物学中影响BMI的“基因密码”。

　　DOI: 10.1126/science.abf8683

　　据统计，目前全球约有30亿人超重或患有肥胖症。众所周知，肥胖会带来血脂异常、2型糖尿病（T2DM）、高血压等，而这一系列健康问题都是心血管疾病（CVDs）的危险因素。因此，肥胖也会独立影响心血管疾病的发展和死亡。

　　图肥胖的危害

　　图片来源：pinterest.com

　　同样，我国的肥胖流行情况亦不容乐观。去年12月23日，国务院新闻办就《中国居民营养与慢性病状况报告（2020）》有关情况举行发布会提供的数据显示，我国成年居民超重肥胖超过 50%，6～17岁的儿童青少年接近 20%，6岁以下的儿童达到 10%。

　　就在近日，再生元遗传学中心联合纽约医学院、杜克大学、宾夕法尼亚大学等高校的研究人员共同在 Science 发布了一篇题为：Sequencing of 640,000 exomes identifies GPR75 variants associatedwith protection from obesity 的研究论文。研究人员对来自英国、美国和墨西哥的60多万个外显子进行了测序，发现了16个罕见的编码变体。

　　通过对三个队列的外显子组测序分析结果，作者们共鉴定发现了16个基因的外显子中罕见的非同义变异与全基因组水平的BMI（身体质量指数）相关。16个基因中有五个基因引起了研究人员的兴趣，这五个基因分别是先前提到的GIPR、GPR151、MC4R以及GPR75 （G protein-coupled receptor 75）、CALCR（calcitonin receptor），它们是广泛表达在脑部以及中枢神经系统中的五个G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptors，GPCRs）。GPCRs人类基因组中最大的一类药物靶点。

　　这16个基因中，有两个基因MC4R（Melanocortin 4 receptor）（Cell期刊发布）以及PCSK1（Proprotein convertase subtilisin/kexin type 1）已知与单基因肥胖症的成因相关，有两个基因GPR151（G protein-coupled receptor 151）以及GIPR（Gastricinhibitory polypeptide receptor）的罕见编码基因变体曾经被发现与BMI的相关。

　　GPR75基因是编码在跨物种大脑中高度表达的GPCR，而且在作者们的外显子组分析中，该GPCR是与较低BMI之间存在最大效应的关联（图1）。在约 4/10000 名测序人群中发现GPR75中的蛋白质截断变体，杂合子携带者肥胖的几率降低 54%。

　　图1 GPR75的蛋白质截短变异与人类较低的体重指数相关

　　进一步地，为了对GPR75的功能进行进一步探究，作者们在高脂饮食诱导的肥胖症小鼠模型中进行了Gpr75的敲除。作者们发现敲除Gpr75之后能够抵抗得住高质饮食诱导的肥胖症，防止小鼠高脂饮食造成的葡萄糖以及胰岛素代谢的异常。而且，缺少一个拷贝的Gpr75+/-小鼠体重会降低25%，而缺少两个拷贝的Gpr75-/-则会造成44%的体重减少，而且Gpr75的而缺失也会造成瘦素/脂联素比率的显著降低（图2）。