病例资料

患者，女，３７岁，患者因“阴道流血２ｄ，量 多 半 天”于２０１９年４月２日入院。孕５产２流产１异位 妊娠２，２００６年、２０１１年 分 别 顺 产１胎。２０１６年 异 位妊娠，行药物保守治疗，复 查 ＨＣＧ 阴 性；２０１７年 ６月７日因“不全流产＋宫内节育环下移”在我院行 清宫术＋取环术，术后宫腔和宫颈组织病理结果示： 退变的蜕膜及滋养细胞，符合宫内妊娠。２０１７年１０ 月２３日因怀疑异位妊娠行腹腔镜探查术＋左侧阔韧 带内包块切除术＋双侧输卵管注药术＋诊刮术。术 中反复探查、比对双侧输卵管、盆腔内各部位及肠管、 大网膜未见明显异位妊娠包块，于左侧输卵管外侧阔 韧带处见一大小约１ｃｍ×１ｃｍ 的突起，取出送病理 检验，肉眼未见绒毛组织样物，术中行诊刮术。术后 病理结果示：（宫腔）退变的蜕膜，分泌状态子宫内膜 及坏死组织；左侧阔韧带有增生的平滑肌组织。术后 监测血 ＨＣＧ１９６７Ｕ／Ｌ，３ｄ后复查 ＨＣＧ６４０Ｕ／Ｌ， 之后 ＨＣＧ 下降缓慢，最后１次于２０１７年１１月１８ 日复查 ＨＣＧ３０．７５Ｕ／Ｌ，之后未复查 ＨＣＧ。 ２０１８年３月因月经紊乱查血 ＨＣＧ４２Ｕ／Ｌ 未 予处理，２０１８年８月再次出现月经紊乱，经期２～１０ｄ， 周期１５～３５ｄ。２０１９年２月阴道出血同月经量，７ｄ 血止。２０１９年４月２１日患者无诱因出现少量阴道 流血，次日中午阴道流血明显增多，半小时浸透一片 卫生巾，伴大量血块，色暗红，未见肉样组织物排出， 无下腹痛，无腰酸等不适，患者遂至我院急诊就诊。 患者自２０１９年２月后无性生活，因此妊娠的可能性 小。专科检查：外阴已婚式，阴道畅，内见大量暗红 色血污及凝血块；宫颈明显增大，内见陈旧性组织物 嵌顿，大小约３ｃｍ×３ｃｍ，举 摆 痛（－）；子 宫、双 侧 附件区未触及明显异常，取宫颈少许组织送检。取 样过程中突发阴道大量出血，对症治疗后，略减少， 急查血红蛋白（ＨＧＢ）８２ｇ／Ｌ，血 ＨＣＧ８１５１Ｕ／Ｌ。 妇科彩超：宫颈管内可见大小为２７ｍｍ×２１ｍｍ 等 回声团，回声不均，其与宫颈前壁分界不清。彩色多普勒血流显象（ＣＤＦＩ）：宫颈前壁及等回声内可见较 丰富血流信号（子 宫 内 膜９ ｍｍ，回 声 不 均）。对 症 处理后留院 观 察，因患者异常出血原因不明，且 于 ２０１９年２月至今否认性生活，为明确诊断，于２０１９ 年４月２２ 日 查 血 β－ＨＣＧ 为 ４４７５．１０ Ｕ／Ｌ，ＨＣＧ 的异常升高，在诊断上考虑妊娠相关疾病可能性大， 但此类疾病诊断难度大，需仔细鉴别，在排查疾病的 同时，患者 ＨＧＢ５９ｇ／Ｌ，给 予 输 血 等 对 症 处 理，期 间患者出现高热，考虑输血后反应，给予对 症处理。 ２０１９年４月２３日给予米非司酮＋中药活血化瘀，４ 月２５日病理 结 果 提 示：考虑妊娠相关滋养细胞疾 病，未 见 绒 毛 组 织，需 进 一 步 免 疫 组 化。２０１９ 年 ４ 月２６日为明确肿瘤分期行盆腔 ＭＲＩ结果：宫颈管 内异 常 信 号，考虑血凝块可能，余 未 见 明 显 异 常。 ２０１９年４月２６日至５月４日动态监测β－ＨＣＧ 数值 变化：从１４５３．２０Ｕ／Ｌ到３１８．５８Ｕ／Ｌ。 ２０１９年４月３０日 最 终 病 理 结 果 显 示：宫 颈 赘 生物：结合形态学及免疫组化，符合上皮样滋养细胞 肿瘤（ｅｐｉｔｈｅｌｉｏｉｄｔｒｏｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｔｕｍｏｒ，ＥＴＴ）。免疫 组化结果：ＣＫ＋（图１Ａ），ＧＡＴＡ３＋（图１Ｂ），Ｐ６３＋， ＨＣＧ＋，人胎盘催乳素（ｈＰＬ）＋、抑制素（Ｉｎｈｉｂｉｎ）＋， 约６０％Ｋｉ６７＋，Ｐ１６ 斑 驳 状 染 色，散 在 ＣＫ５／６＋， ＭＵＣ４－，ＥＲ－。结 合 患 者 病 情，综 合 评 估 后 诊 断 为ＥＴＴ，Ⅰ期，根据诊疗方案建议行全子宫切除术＋输 卵管切除。患者因为反复高热寒战４ｄ，查胸部 ＣＴ 提示：双肺少许炎症、双侧后壁胸膜增厚、左侧胸腔少 量积液。血培养提示革兰阳性球菌，进一步药敏试验 提示化脓链球菌感染，经全院会诊讨论后继续对症治 疗，于２０１９年５月１５日患者情况稳定后行腹腔镜 下全子宫切除＋双侧输卵管切除术，台下剖视标本： 子宫大小正常，宫颈管右前侧壁见一大小约１ｃｍ× １ｃｍ 赘生物，部分陈旧性坏死，易出血，边 界 清，子 宫内膜不厚，余 子 宫 及 双 侧 输 卵 管 未 见 明 显 异 常。 术后病理回报：宫颈管处见上皮样滋养细胞肿瘤残 留（图１Ｃ、Ｄ），增殖状态子宫内膜，慢性宫颈炎，双侧 慢性输卵管炎，宫颈切缘及双宫旁均未见特殊病变。

患者２０１９年５月１８术后查血β－ＨＣＧ：３３８Ｕ／Ｌ， 继续动态监测 ＨＣＧ，２０１９年６月１日至２０１９年１０ 月１日 ＨＣＧ 从６．１Ｕ／Ｌ下降至低于０．０１Ｕ／Ｌ，定 期监测 ＨＣＧ 未再升高。

讨论

妊 娠 滋 养 细 胞 疾 病 （ｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌｔｒｏｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｄｉｓｅａｓｅ，ＧＴＤ）是一组以滋养细胞组织异常增生为 特征的异质性疾病，其中侵蚀性葡萄胎、绒毛膜癌、 胎盘部位滋养 细 胞 肿 瘤（ＰＳＴＴ）及 ＥＴＴ 统 称 为 妊 娠滋养细 胞 肿 瘤（ＧＴＮ）［１］，ＧＴＮ 被 认 为 是 一 种 罕 见病。部分研究发现ＥＴＴ的产生与既往妊娠情况直 接相关，常继发于足月产、流产以及前次的 ＧＴＮ［２］。 ＥＴＴ［３］是一种罕见的滋养细胞肿瘤，起源于绒 毛膜型中间滋养细胞，其发病机制暂不明确，偶尔与 绒癌或 ＰＳＴＴ 合 并 存 在，通常发生于育龄期女性， 多继发于之前的妊娠事件，如足月产和流产，子宫是 最易发病部位，其次为宫颈，也有少数发生在宫体以 外［４］。ＥＴＴ 是最为少见的 ＧＴＮ，截止到２０１７年１０ 月，Ｐｕｂｍｅｄ中可检索到的 ＥＴＴ 约有１２０例［５－９］，发 病率在妊娠人群中的比例为 １／１０万，占 ＧＴＮ 病例 的 １％～２％［１０］。 追溯该患者的病史，于２０１７年６月因不全流产 伴晕厥急诊入院，清宫术后病理：宫腔和宫颈组织病 理结果示：退变的蜕膜及滋养细胞，符合宫内妊娠。 因而此患者的发病起因可能继发于不全流产，因为 患者不全流产入院时症状较重，与其实际孕周及出 血量不符，且此次彩超与患者２０１９年４月入院时彩 超均提示宫颈的异常回声，并且患者２０１７年１０月 疑似异位妊娠时，行腹腔镜探查术，术中双侧输卵管 及盆腔其他部位未发现妊娠组织，病理结果虽未发现绒毛，但亦 未 发 现 有 其 他 病 变。因 此２０１７年１０ 月异位妊娠的诊断可能性大。 临床上约７０％的 ＥＴＴ 患者以阴道流血为首发 症状，也有少数患者以转移灶的症状为首发症 状。 临床分期与ＰＳＴＴ 相似，临床观察指标均为血 ＨＣＧ 水平中度升高。在临床诊断上因无典型症状及明确 诱因，早期诊断较困难，多需仔细排查，分析任何一 个异常的症状或实验室结果。ＥＴＴ 诊 断 主 要 通 过 手术后病理结合免疫组化，ＥＴＴ 具有独立的病理形 态学特征，典型的病灶为嗜酸性玻璃样基质及广泛 坏死围绕滋养细胞岛，呈“地图样”外观。平均核分 裂象是２～３０个／１０高倍视野（ＨＰＦ）。免疫组化可 以用来与其他类型 ＧＴＮ相鉴别。此患者的免疫组化 结果为典型上皮源性 ＣＫ＋，转录因子 ＧＡＴＡ３＋，滋 养细胞标志物 ＨＣＧ＋、人胎盘催乳素（ｈＰＬ）＋、抑 制素 （Ｉｎｈｉｂｉｎ）＋、Ｐ６３＋、约 ６０％ Ｋｉ６７＋。 而 在 ＰＳＴＴ 中，Ｐ６３阴性，ｈＰＬ和黑色素瘤细胞粘附分子 （Ｍｅｌ－ＣＡＭ）为 强 阳 性。与 宫 颈 鳞 癌 的 免 疫 组 化 染 色结果区别是宫颈鳞癌的Ｐ１６阳性，而ＥＴＴ 的Ｐ１６ 阴性。区别于绒癌时多以 Ｐ４０作为主要的标志物， Ｐ４０在绒癌的患者中阳性率较高，在 ＥＴＴ 的患者中 多表现为阴性［１１－１３］。 追溯病史至２年前的不全流产，在症状上，此患 者亦以异常阴道出血作为主要临床表现，且出血量 大，以致晕厥，需急救止血，行妇科检查时可见有组 织物嵌顿宫颈，在诊断治疗过程中，急性大量失血以 及后续的败血症都给诊断增添了困难，最终根据病 理结果给予最终诊断。 在治疗上，手术是目前所采用的主要治疗 ＥＴＴ 的手段。对于Ⅰ期 ＥＴＴ 患 者，病变局限于子宫且 不考虑保 留 生 育 功 能 者，可 仅 行 子 宫 切 除 术［１４－１５］， 如果已经进行了全子宫切除手术，术后β－ＨＣＧ 降至 正常者，术后辅助化疗并不能降低其复发率，且对生 存率无显著改善［１６］。该患者行子宫切除术后，病理 结果提示在宫颈部位仍有上皮样滋养细胞肿瘤残 留，具 有 子 宫 切 除 的 必 要 性。术 后 随 访 中，患 者 的 ＨＣＧ 下降结果满意，因此并未行化疗。对于Ⅱ～Ⅳ 期及治疗后复发的患者，亦有手术彻底切除原发灶 及转移病灶，未化疗而长期无病生存的病例［１７］。因 此，此病例在手术彻底切除病灶的基础上，可暂不考 虑化疗。化疗对于复发或耐药的 ＥＴＴ，可能是最后 的治疗手段，治疗方案可参照其他类型 ＧＴＮ，但因 个体差异及 医 学 的 发 展，需 综 合 评 估 ＥＴＴ 及 个 体 基础状态给予个性化治疗。 对于 ＥＴＴ 的 预 后，因 病 例 较 少，依 据 早 期 文 献，多数学者认为其预后良好，生物学行为倾向于良 性表现，浸润性小于绒癌，但若患者出现了其他部位 的转移或复发，其预后及治疗效果将显著下降，据不 完全统计 转 移 率 约 为 ２５％［１７］。由 于 ＥＴＴ 较 为 罕 见，参照其 他 肿 瘤 及 国 际 妇 产 科 联 盟（ＦＩＧＯ）的 报 告，ＥＴＴ 不良预后的主要因素可能是距离前次妊娠 时间＞２年～４年，其他因素还包括年龄＞４０岁，核 分裂象＞５个／１０ＨＰＦ等［１７］。 目前随访没有统一标准，可参照 ＧＴＮ，以 ＨＣＧ 为主要监测指标。随访具体时间为术后每周复查， 直至 ＨＣＧ 转阴后６周，然 后 约４～８周 复 查 一 次， 随访时间多数文献在３～１０年不等［１，１７］。

此患 者 ＥＴＴ 的 发 病 部 位 为 宫 颈，发 病 较 为 隐 匿，因此临床上如有子宫下段相关检查的异常结果 及临床表现需考虑 ＥＴＴ 的发病可能。为降低 ＥＴＴ 等疾病的发生，任何一次妊娠终止后，对于 ＨＣＧ 下 降缓慢的患者均需严密监测 ＨＣＧ，直至 ＨＣＧ 转为 阴性。在治疗过程中，除常用西药之外，中药例如宫 外孕Ⅱ号方也是较好的辅助治疗手段。

参考文献略。