小儿珠蛋白生成障碍性贫血的病理病因分析

　　人类各种血红蛋白的合成是由其相应的珠蛋白基因专一性控制。正常人血红蛋白(Hb)中的珠蛋白有4种肽链，即α、β、γ和δ。根据珠蛋白肽链组合的不同而形成3种血红蛋白，即HbA(α2β2)、HbA2(α2δ2)和HbF(α2γ2)。HbA是成人红细胞中的主要血红蛋白，约占Hb中的95%，HbA2约占成人Hb中的2%。HbF是胎儿期及早期新生儿期的主要血红蛋白，刚出生时约占新生儿Hb中的70%，2个月后降至50%，1岁时不超过5%，2岁时即降至正常成人水平(0～2%)。珠蛋白生成障碍性贫血时，由于遗传缺陷，珠蛋白基因发生突变，致珠蛋白肽链合成障碍，根据合成受抑制的珠蛋白肽链的不同，可分为若干类型。最常见的是β链合成障碍，称β-珠蛋白生成障碍性贫血。其次为α链合成减少的α珠蛋白生成障碍性贫血。还有较少见的δ链合成减少或δ与β链皆减少的δ或δβ以及γβ珠蛋白生成障碍性贫血。

　　珠蛋白生成障碍性贫血的分类有两种方法：①根据珠蛋白肽链基因缺陷情况分为α、β、γ和δ等。临床上以α、β两类最为常见。②根据临床病情的轻重程度分为静止型、轻型、中间型及重型。目前多采用两种分类法联合分类。

　　1.α珠蛋白生成障碍性贫血 编码α珠蛋白的基因位于第16号染色体短臂末端(16p13.3)，每条染色体上有2个α基因α1和α2，故二倍体细胞中共有4个α基因。根据α基因缺失的数量和功能障碍的情况不同又可分为5种类型：

　　(1)静止型珠蛋白生成障碍性贫血：又称α2-珠蛋白生成障碍性贫血或α-珠蛋白生成障碍性贫血。由一条染色体上缺乏一个α基因(－，α/α，α)；其临床特点为患者无症状，红细胞形态正常，出生时血中Hb Bart′s(γ4)1%～2%，3个月后即消失。此型诊断困难。

　　(2)α1-珠蛋白生成障碍性贫血或α0-珠蛋白生成障碍性贫血：本病也称标准型α-珠蛋白生成障碍性贫血。由一条染色体上的两个α基因缺失(－，－/α，α)或2个α珠蛋白生成障碍性贫血基因(－，α/－，α)导致α链合成障碍。其临床特点为患者无症状，红细胞形态有轻度改变；HbF正常，出生时，HbBart占5%～6%，3个月后即消失；此型多见于HbBart胎儿水肿综合征患者的双亲和HbH病的双亲中一人。本病不需治疗。

　　(3)血红蛋白H病：是α-珠蛋白生成障碍性贫血的中间型，由一条16号染色体上的一对α基因和另一条16号染色体上的一个α基因缺陷。基因型为(－，α/－，－)。临床特点为出现中等度或严重小细胞低色素性贫血，包涵体试验阳性。新生儿期血中HbBart 20%～30%。婴儿期以后才出现症状者，出现不同程度贫血、黄疸、肝脾肿大，发作性加重(尤以感染和药物为诱因)；成熟红细胞形态改变明显；年长儿童则可出现Hb H(β4)4%～20%，而HbA2及HbF含量正常。

　　(4)HbBart胎儿水肿综合征：是重型α-珠蛋白生成障碍性贫血，为α1的纯合子状态，所有2条16号染色体上的α基因均缺陷，其基因型为(－，－/－，－)。由于控制α链合成的4个基因均缺失，故无α链合成，因此不能合成含α链的HbA、HbA2和HbF，在胎儿后期γ、β链各自形成大量的γ4(HbBart)和β4(HbH)，同时胚胎早期ζ链合成代偿性增加并持续至整个胎儿期，并与α组成HbPortland。HbBart具高度氧亲和力且极不稳定，导致宫内胎儿严重的慢性溶血和组织严重缺氧、心力衰竭、水肿，造成流产、死胎，绝大多数于妊娠期30～40周时胎儿死于宫内或娩出后短期内死亡。一旦胎儿有幸出生时全身重度水肿、腹水，重度贫血，轻度黄疸，肝大；HbBart含量70%～100%，可同时少量HbH(β4)。本症双亲为α1珠蛋白生成障碍性贫血杂合子，同胞中的发病率约为1/4。

　　(5)非缺失型α-珠蛋白生成障碍性贫血：α基因结构并未缺失，但其功能障碍，表达水平降低。临床出现与α-珠蛋白生成障碍性贫血类似的表现。其基因型为(a，aThal/a，aA)或非缺失型双重杂合子(a，aThal/a，aThal)。

　　2.β珠蛋白生成障碍性贫血 β珠蛋白基因位于第11号染色体短臂1区2带(11p1.2)。本病除少数几种为几个核苷酸缺失外，绝大部分由点突变所致。目前已发现β基因突变有数十种。β链合成部分受抑制者称为β珠蛋白生成障碍性贫血，β链合成完全受阻者称为β0珠蛋白生成障碍性贫血，肽链合成抑制涉及δ链者称为δβ珠蛋白生成障碍性贫血δβ或δβ0。染色体上的2个等位基因突变点相同者称为纯合子；同源染色体上只有1个突变点者称为杂合子；等位基因的突变点不同者称为双重杂合子。我国β-珠蛋白生成障碍性贫血的发生。