Cell Reports：Shank3基因缺失如何导致自闭症？
Buffalo大学的科学家确定了导致小鼠自闭症行为的一些基因突变机制，同时找到了使其恢复正常的治疗策略。这项研究由Zhen Yan博士（Buffalo大学生物医学院生理学及生物物理学系的教授）领导，揭示了自闭症背后的细胞和分子机制，并指出一些潜在的生物标记和治疗目标，该研究结果于5月28日发布在Cell Reports上。
Zhen Yan团队主要研究与健康和疾病有关的神经调节物质的突触传递作用，包括多巴胺、应激激素、疾病易感基因。他们试图了解这些神经调节物质怎样在前额叶皮层控制谷氨酸能突触传递以及GABAergic传递。这两种物质对情感和认知的控制十分重要。GABAergic是抑制性的中间神经元，在控制皮层的相对兴奋性，使兴奋性细胞同步化，提高对输入的感觉信息的时间和空间的分辨率等方面发挥主要作用，同时GABAergic神经元在突触的可塑性方面也起着主要作用。该团队还关注在病理条件下神经调质异常如何导致前额叶皮层突触传递失调。
该研究团队使用的技术主要包括，全细胞膜铅技术记录兴奋性突触电流、病毒性基因转移技术、突触蛋白的生化免疫检测、遗传和表观遗传变化的分析、神经元电路的遗传操纵与行为分析。通过结合多种研究方法，他们一直致力于研究突触后谷氨酸以及GABAA（氨基丁酸）受体的神经调质行为。他们的研究对各种各样的精神障碍发病机理有重大贡献，这些精神障碍疾病包括小儿多动症、自闭症、精神分裂症、抑郁症、创伤后应激障碍症和阿尔茨海默氏症。
Dr.Yan在研究中
Shank3基因缺失如何导致自闭症？
Zhen Yan团队本次研究重点在探讨Shank3基因的缺失（该基因是导致自闭症谱系障碍（ASD）的风险基因），追踪Shank3基因缺失如何破坏神经元之间的传达，这些破坏能导致小鼠的社会功能缺陷。重要的是，在他们的研究中，他们可以扭转这种神经元的破坏，从而恢复小鼠的社会行为。
先前的研究表明，Shank3基因缺失或功能丧失后，有84%的人会患有自闭症。但并不知道这是怎样发生。本研究指出Shank3基因缺陷的小鼠社交兴趣大幅度减少，这暗示着其患有严重的社会功能丧失。研究人员还花大量的时间在这些小鼠的自我疏导上。
Buffalo大学的科学家发现Shank3基因对神经元传达十分重要，Shank3基因缺陷显著影响NMDA（n-甲基-D天冬氨酸）受体的激活，这对学习和记忆十分重要。
可以说，Shank3基因缺陷扰乱了这些受体与其在大脑中枢中的功能。这种扰乱导致肌动蛋白丝失调，肌动蛋白丝作为大脑前额叶皮层的细胞“高速通道”，对大脑的信息传达有重要的作用。（前额叶皮层是高级行为功能的指挥中心，与自闭症有密切关系）。
Yan表示，这次研究首次发现在动物体内肌动蛋白调控异常导致类似自闭症的行为。肌动蛋白丝是一个动态的结构，在很多调控过程中不断地被重装和拆卸。当肌动蛋白丝组装平衡被扰乱后，该细胞的关键功能会全部崩溃。
Shank3基因缺陷改变了肌动蛋白调控因子（如丝切蛋白）的表达和活性。当肌动蛋白丝组装平衡被扰乱，NMDA以及其他关键受体的传递和维护将会受到破坏。这会严重影响突触的功能可塑性，从而导致一些自闭症行为。
最引人注目的是，科学家表明他们可以逆转这个程序，恢复小鼠的正常行为，只要将丝切蛋白或其他关键调控因子的活性恢复到正常状态即可。恢复皮质突触肌动蛋白动态进程，就可以使NMDA受体正常运作。
Yan说，“一旦肌动蛋白丝以及NMDA受体恢复正常，我们可以看到一个Shank3基因缺陷的小鼠变得强健，其社会功能缺陷以及重复刻板行为也有所恢复。我们的研究结果提供了一个有前途的自闭症治疗策略。”
