卡马西平的转变热力学研究（二）
另一个样品，晶型III在封闭坩埚中加热到200℃ （图3） 。其第一次加热的热力学行为和图1相同。熔点为191℃，熔融焓24 KJ.mol-1（102 J.g-1）。同时检测到液态在以10 K min-1的速率降温时，在172℃自发重结晶，结晶焓为22 KJ.mol-1（91 J.g-1）。第二次加热没有发现进一步的重结晶现象或固-固转变，仅在190℃出现晶型I的熔融峰, 熔融焓22 KJ.mol-1（95 J.g-1）。由于在第二次加热中发生玻璃化转变, 说明样品中含有少量无定形物质，而且也没有观测到再次结晶现象，这可以解释DSC曲线中较低的熔融焓值现象。根据熔点与熔融焓可得出以下结论：样品加热熔融后，在控制降温过程中，只有晶型I重结晶。
图4. 卡马西平, 晶型III, 连续熔融, 1.79mg, 铝坩埚, 带孔盖; 升温: 20~220℃/10K min-1; 降温: 220~ 20℃/10K min-1;升温: 20~250℃/10K min-1。
第三个样品第一次加热到220℃，得到了与前者相同的热力学行为。当以10K min-1的速率从220℃降温到20℃时，没有观测到重结晶现象。因此，可以推断无定形物质的存在。第二次加热过程中出现玻璃态转变肯定了这一点 （图4）。然后，出现了一个温度范围在90℃到130℃的放热重结晶过程。继续加热，在130℃至250℃观测到三个吸热效应。前两个在145℃与179℃的吸热峰可以解释为准共熔结晶二元混合物的熔融。样品在第一次加热后已经出现明显的分解, 在第二次加热中190℃以上出现的放热过程更清晰地表明了这一点。根据Griesser与Szelagiewicz等人的论文，卡马西平在165℃以上就已观测到分解现象。进一步的实验如TG-FTIR，TG-MS，X-ray光谱，IR和色谱分析等，对完全解释上述实验中的现象是十分必要的。
晶型转变研究
依据吉布斯自由能函数可以确定两种晶型的相互转变。晶形转变的关系有以下两种：单变性与互变性。在单变性系统中只可以观测到一个固态相转变，即所谓的由不稳定相态向稳定相态转变。互变性是一种完全不同的晶型转变关系。在互变性系统中存在一个热力学转变温度，它将稳定性分为两部分，仅在转变温度处，两种晶型的稳定性相同。
图5. 卡马西平晶型I与III转变的吉布斯自由能函数。
热力学转变温度可由吉布斯自由能函数的不同近似值导出。两种晶型的线性函数仅由熔点与熔融焓确定：
当满足下式时, 晶型I和III可能发生热力学转变:
方程式 （1） 与 （2） 代入 （3） 可得出热力学转变温度:
为了计算热力学转变温度，必须知道晶型熔点 （由绝对温度K表示） 和熔融焓。根据文献报道的晶型I、III热力学参数可以计算得到转变温度为TtrsI,III=118℃。
Heiber与Marti利用其实验数据，通过线性近似的自由能公式计算了晶型I、III的热力学转变温度。他们所得的数值是120℃。在30℃到150℃的温度范围内检测了两种晶型的比热容，结果显示两种函数关系没有显著的不同。在整个温度范围内的偏差小于0.003 J.g-1 K-1。因此热力学转变温度与近似级数没有显著联系。采用高价近似和实测的摩尔热容数值，得到的热力学转变温度为TtrsI,III=115±5℃。
如上面所提到的那样，在DSC曲线上160℃附近的固态转变 （如图1，3所示），可以解释为晶型III比晶型I不稳定造成的。然而，该转变过程可以在118℃以上的任一温度观测到。
图6. 卡马西平，晶型I与III的ΔΔG=ΔGs,I-ΔGs,III。
当然，在晶型III的熔点176℃，完全熔解的样品重结晶变为晶型I时，表现为放热反应，该过程的推动力是由ΔΔG提供的 （图6）。晶型I与III之间转变的推动力可由下式计算：
根据定义，在晶型III的熔点Tfus,III=176℃时，吉布斯自由能ΔGs,III为零，因此我们得到：
根据实验数据得到ΔΔG176℃=-0.8 KJ.mol-1。
ΔΔG的数值降低说明，在176℃晶型I的稳定性高于液相。多晶型转变，即熔点附近不稳定晶型的转变，不但是热力学决定的，而且液-固转变比固-固转变更有利。相对于固-固转变环境，液-固转变时不稳定晶型的熔融焓不予考虑，而且在液体状态下，分子的流动性要高几个数量级。
从118℃到晶型I的熔点，该温度范围内晶型III的转变是一个动力学过程，受许多因素影响。样品的化学纯度、物理纯度，即是否存在卡马西平的不同晶型，特别是是否存在晶型I作为晶体种子都是十分重要的。在另一方面，其它实验条件，例如样品大小、坩埚材质或加热速率都会影响转变的动力学。因此总结如下：在给定温度范围内的任何温度都可以观测到晶型III （或者液相） 转变到晶型I。
图4中所示的实验中，熔融的卡马西平冷却至室温，没有观测到重结晶现象。第二次加热中，样品在48℃时出现玻璃化转变，伴随的比热容变化ΔCP=0.28J.g-1K-1。玻璃化转变证明了在样品盘中出现了无定形态物质。在101℃至128℃中出现的再结晶主要转变为晶型I。对于140℃至179℃的典型二元体系共熔熔融，表明在第一次扫描到220℃时，样品发生了显著的分解。文献报道的卡马西平的显著不稳定性的起始温度都在165℃以上。
结论
第一次扫描与第二次扫描的DSC曲线可以表征晶型III的热力学行为，观测到固态相转变。要想深刻理解卡马西平多晶型的复杂性，需要在DSC测量中选用恰当的实验条件与合适的样品。DSC方法的使用已在实验部分的讨论中清晰阐明。
晶型转变的吉布斯自由能函数只能通过仔细地测量熔点与熔融焓，才能达到一定的准确度。另外，考虑到高活性晶型 （相对于稳定晶型而言） 的不稳定性，以及高熔点有机物的化学不稳定性，获得高准确度的热力学数据需要熟练的实验技术。
-
仪器推荐
-
仪器推荐
-
仪器推荐
-
仪器推荐
-
仪器推荐
