点突变大小鼠在体内体外临床研究的应用（一）

点突变与人类疾病

基因是很多生命的蓝图，基因突变虽有对物种的多样性和演化有重要的作用，但同时也是很多疾病的根源。点突变就是突变类型中最常见的一种，是色盲症、镰刀状细胞贫血症、囊性纤维化以及很多肿瘤病变中的罪魁祸首。除了引发癌症以外，一些点突变还能提高癌细胞的药物抗性，因此针对同一靶点有时需要设计不同的药物才能取得一致的疗效。

图1. 点突变与人类疾病。图中突变的位点为数字表示，数字前的字母为正常氨基酸简称，数字后的字母为突变后的氨基酸简称，如果数字后没有字母，则表示存在多种突变形式。

点突变是突变的一种，广义的点突变包括所有单个碱基的改变，即缺失、插入和替换。而狭义的点突变则仅指单个碱基的替换。嘌呤之间和嘧啶之间的替换叫做转换，而嘧啶与嘌呤之间的替换则叫颠换。以上说的都是DNA分子层面的改变，如果把视角扩展到染色体的层面，则存在染色体数量改变和染色体结构变异两种。

图2. 点突变的方式。

点突变对氨基酸及其构成的蛋白质结构和功能的影响分为三种，即同义突变、无义突变和错义突变。一般情况下，在相同的位点，无义突变对蛋白质影响最大，错义突变的非保守型突变次之，接下来是错义突变中的保守型突变，同义突变本身对蛋白质功能无影响。

图3. 点突变对氨基酸的影响。

图4. 点突变是发生概率最高的突变方式。

据人类基因组突变数据库统计，单碱基无义和错义突变占人类突变总数的65%以上，这里没有将同义突变纳入统计范畴。图中的小片段指碱基数≤20的改变，大片段则是指碱基数＞20。