逆转录酶抑制剂的分类

1.核苷类逆转录酶抑制剂

上市的HIV-1核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)按结构可以分为三类   :

(1)2',3'-二脱氧核苷类在糖基部分被修饰,包括:AZT,d4T和ABC；

(2)2',3'-二脱氧核苷类在糖基部分没有被修饰,包括:ddI和ddC；

(3)2',3'-二脱氧核苷类的L型对映体,包括:3TC。

分析这7个已上市的HIV-1NRTIs可发现:

(1)不良反应比较严重。相比较而言,AZT,Abacavir,ddI和ddC的不良反应较为严重,d4T和3TC的不良反应较轻；

(2)单独使用时,病毒很快产生耐药性,联合使用则大大延缓了病毒耐药性的产生,甚至会出现协同效应。

2.非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)

NNRTIs是一类在结构上差异较大,但作用机制相似的化合物。它们都结合于HIV-1RT上一个非底物结合的变构部位,形成一种蝴蝶状的构型,这一构型正好嵌入到RT上变构部位的袋状结构中。NNRTIs对RT的抑制剂为非竞争性抑制。

通过与NRTIs作比较,可以发现NNRTIs的优点在于:

对细胞的毒性很小,在极低的浓度也能抑制HIV-1的复制；

缺点在于:易使HIV-1RT产生突变,形成抗性,因而限制了NNRTIs抗病毒潜力的发挥。在体外研究和临床试验中,已经发现针对每一种非核苷类药物出现了特定的抗性突变,而K103N是一种普遍存在的突变。

已上市的HIV-1NNRTIs有三个:

奈韦拉平(Nevirapine,Viramune),地拉韦定(Delavirdine,Rescriptor)和依非韦伦(Efavirenz,Sustiva)。

分析它们可发现:

(1)Nevirapine,Delavirdine和Efavirenz在人体内都能被很好的吸收,没有食物禁忌,而且Nevirapine和Efavirenz还能进入脑脊液中；

(2)Efavirenz和Nevirapine都有很长的半衰期,这可以减少患者的服药量；

(3)由于NNRTIs在RT上的结合部位是一致的,因而发生突变的RT可以对几乎所有的NNRTIs形成交叉抗性；

(4)与NRTIs和PIs相比,NNRTIs只有较少的不良反应。

3.核苷酸类逆转录酶抑制剂

已上市的核苷酸类HIV-1RTIs：

替诺福韦(Tenofovirdisoproxilfumarate)即Bis(POC)-PMPA(商品名:Viread)于2001年被美国FDA批准上市,是目前唯一上市的核苷酸类HIV-1RTIs。它通过增加亲脂性克服了母体药物PMPA低的口服生物利用度。