芋螺毒素的化学合成是获得芋螺毒素的重要方法，也是进一步研究芋螺毒素活性与结构的基础。关于芋螺毒素线性肽的合成研究已较深入，合成过程中最主要的问题是二硫键如何正确连接。针对不同的芋螺毒素合成，一般是在原有研究基础上，进一步摸索适宜的保护基团和折叠方法。在线性肽的合成过程中，应优化反应试剂，减少副产物的形成，缩短反应时间，提高合成效率。

　　自从20世纪80年代中期合成α-芋螺毒素GI和MI以及ω-芋螺毒素GVIA以来，有数百种芋螺毒素肽都通过多肽固相合成法（solidphase peptide synthesis，简称SPPS）合成。方向是从C端到N端。每一个氨基酸连接由以下几个过程组成：首先是去保护，即保护氨基酸必须用一种碱性溶剂去除氨基的保护基团；其次是氨基酸活化，即下一个连接的氨基酸羧基被一种活化剂所活化；最后是偶联，活化的单体和游离的氨基反应，形成肽键。以上3步循环进行，直至所需的肽合成完毕。

　　在合成过程中，氨基酸保护基团对合成有着重要影响，特别是一些易于氧化的氨基酸，如Met，Trp等，选择适宜的保护基团可以减少副反应发生。由于芋螺毒素富含半胱氨酸，所以在合成时半胱氨酸保护基团需要慎重考虑。在固相合成中，半胱氨酸有10种以上的保护基团供选择。这些保护基团对酸碱或金属离子的稳定性不同，可以根据这一特点脱去保护基团，从而可以形成游离的巯基、硫醇盐或者直接脱去保护基团且同时形成二硫键，在这个过程中，切割液起着决定性作用。S-Trt、S-Tmob、S-Xan是芋螺毒素合成中常用的半胱氨酸保护基团，对酸不稳定，因此可与其它的保护基团一起用TFA等切割液脱去形成游离的巯基。S-Acm对酸很稳定，可用于Boc或Fmoc合成中，一般用I2或者Tl（tfa）3直接脱去并同时形成二硫键，也可以在汞盐的条件下脱去并形成游离的巯基，这时要注意His，Met，Trp或者Tyr，它们都有可能被氧化。在Boc合成中，最常用的保护基团是S-MeBzl和S-MeOBzl，它们都对TFA很稳定，但可以用HF脱去。若S-Fm用作半胱氨酸的保护基团，就能先于树脂被脱除。适宜的氨基酸保护基团可以减少合成过程中的副反应，提高合成效率。