概述肿瘤细胞多药耐药的产生机制
1、 MDR基因及P-糖蛋白（P-glycoprotein, P-gp）
MDR基因在人类有二种：MDR1和MDR2，其中MDR1与肿瘤的多药耐药有关，MDR2的功能不清楚，但MDR1和MDR2基因序列具有较高的同源性。人类MDR1基因位于第7号染色体长臂上，含有28个外显子，内含子与外显子交界符合经典的APG配对，全长为4.5kb,含有一个开放读框，编码1280个氨基酸多肽，经糖基化后形成170kU的P-gp。它属于ATP结合盒转运蛋白超家族成员之一，由两个同源部分组成，每个部分都包含6个疏水跨膜区和1个具有高度保守ATP结合位点的亲水区，亲水区可能含有2个核苷酸结合位点，而疏水区则含有多个与MDR有关的药物结合位点。P-gp还具有能量依赖性“药泵”功能，其能将细胞内带阳性电荷的亲脂类化疗药物逆浓度泵至细胞外，使得细胞内化疗药物达不到有效作用浓度而产生耐药性。这种由P-gp介导的多药耐药称为典型多药耐药。
何杨等研究发现P-gp的过度表达可能参与了乳腺癌的原发耐药机制。MDR1基因及蛋白表达产物P-gp高表达临床上与肿瘤化疗耐药复发和预后密切相关。现在认为P-gp作用机制是：当抗癌药进入胞浆膜，被识别并外排，当具有疏水结构域的抗癌药弥散通过胞浆膜时，遇到两侧扩散来的多药耐药运载体，运载体利用两个ATP结合位点上的能量将药物泵出细胞外，包膜浆中产生的疏水代谢产物作为转运体的潜存底物，且这种通路不止一条。化疗及其他药物单一的长期治疗激活了P-gp的功能，使得药物在细胞内积蓄减少，从而产生了肿瘤的多药耐药。
2、 拓扑异构酶（topoiso2merase,Tope）
DNA拓扑异构酶（Topo）是在DNA复制、转录和染色体分离中起重要作用的核酶。许多化疗药物以Topo II为靶点，干扰基因正常的断裂重接过程，导致基因破坏和靶细胞的死亡。肿瘤细胞内Topo II表达水平下降，使肿瘤对抗肿瘤药物敏感性下降，可引起肿瘤细胞的耐药。在对93例SCLC化疗者进行的III期临床研究中，研究者用免疫组织化学法对支气管镜活检组织中拓扑异构酶—II的表达情况进行了分析，发现拓扑异构酶—II的表达水平与化疗有效率有关，高表达的肺癌患者生存率明显高于低度或中度表达者。李占文等采用免疫组化法对78例术前未行化疗患者的乳腺癌组织切片中Topo II的表达进行分析，发现Topo II的阳性表达率为73.1%，据此认为Topo II的表达与乳腺癌MDR有一定关系。乳腺癌组织的原发MDR与Topo II的表达有关，化疗前对它们进行检测可为化疗药物的选择及预后判断提供参考依据。
3、 细胞凋亡（programmed cell death）
肿瘤细胞对凋亡的耐受是MDR的重要机制之一，进来研究表明多数细胞毒制剂通过诱导凋亡来杀伤细胞治疗肿瘤，研究发现细胞凋亡相关基因如bc1-2，突变P53等的过度表达与肿瘤的发生有关，细胞凋亡相关基因为耐药的靶分子，可与其他途径共同介导。
4、 多药耐药相关蛋白基因（multidrug resistance associate protein, MRP）
Cole等在研究小细胞肺癌耐药株H69AR（对阿霉素耐药）过程中发现MRP基因。近年来Kruh等从白血病耐药细胞株HL60R中获得的MRP2cDNA装入到人pCEV27噬菌体质粒嵌合体中，再转染NIHP3T3细胞，用MTT法检测发现阿霉素50%抑制浓度IC50在转染后的细胞较转染前升高2.7倍，对与阿霉素结构不同的长春碱、足叶乙甙也产生耐药，可知MRP直接参与MDR。杨波等通过检测MRP蛋白的表达，发现SACC/DDP细胞的细胞浆中以及细胞膜上MRP蛋白的表达率很高可能是涎腺腺样囊性癌细胞产生多药耐药的机制所在。目前研究认为MRP耐药与mdr-1的基因3扩增、mRNA和p-170膜蛋白（p-gp）表达升高有关，MRP可识别化疗药物，并与之形成耦合物，导致细胞内药物浓度降低或分布改变，而发生肿瘤耐药。
5、 蛋白激酶C（proteinkinaseC, PKC）
PKC是一种钙磷脂依赖性蛋白激酶，参与细胞内生物信息传递，表达与P-gp的功能有密切关系。具有MDR表型的肿瘤细胞中，PKC可通过促进P-gp的磷酸化增强其药泵功能，导致MDR的产生。最近研究发现PKC抑制剂可以抑制胃癌细胞中P-gp的表达和逆转其耐药性，促进肿瘤细胞的凋亡，可能对MDR1表达有调节作用。
6、 caveolin
caveolin是细胞膜呈欧米伽（Ω）样内陷的微结构，直径约为50~100nm。caveolin可以从细胞膜上分离出来，形成细胞质内的膜小体。caveolin是特化的细胞膜微结构域，它由其特异性的被覆蛋白caveolin及多种脂类分子和膜蛋白组成，在细胞外分子的内化、信号的跨膜转导和胆固醇的转运过程中起着重要的作用。新近的研究表明，caveolin及其某些组成成分在肿瘤多药耐药细胞中表达上调，并有可能参与了肿瘤细胞多药耐药的形成。研究显示，长春碱诱导耐药的卵巢癌细胞skvlbl和紫杉醇诱导耐药的肺癌细胞A549-T24显著上调了caveolin-1的表达。’
