卵泡发育的新机制和解决生育能力低下的潜在治疗靶点
亚生育是世界范围内一个日益严重的生育问题，临床上每六对夫妇中就有一对受到影响。卵巢中卵泡的数量和质量与女性的生育状况高度相关。颗粒细胞（GC）通过分泌多种生长因子和激素提供物理支持并创造微环境，对维持卵泡发育和女性生理至关重要。
GC功能异常会导致卵泡发育和排卵异常，并损害女性生育能力。因此，了解GC和卵泡发育的调节机制对于开发新的策略来消除与GC功能障碍相关的不孕或低生育能力很重要。
近日，来自华中农业大学的研究者们在Cell Death Dis.杂志上发表了题为“FHL2 deficiency impairs follicular development and fertility by attenuating EGF/EGFR/YAP signaling in ovarian granulosa cells”的文章，该研究表明FHL2与EGFR和Hippo/YAP信号相互作用，调节卵泡发育并维持生育能力，并阐明了卵泡发育的新机制和解决生育能力低下的潜在治疗靶点。
之前发现，四个半LIM结构域2（FHL2）的异位表达促进了卵巢颗粒细胞肿瘤的进展。然而，它在卵泡发育和生育方面的作用仍然未知。在这里，研究者证实FHL2在人类和小鼠卵巢中高度表达。FHL2免疫信号主要在卵巢GC中表达。产生了一个Fhl2敲除（KO）小鼠模型，以检测其在卵泡发育和生育中的作用。
与野生型相比，Fhl2基因敲除显著降低了雌性产仔数和后代数量。此外，Fhl2缺乏降低了卵巢大小，并损害了卵泡发育。从KO或WT小鼠中分离的GC的RNA测序分析显示，Fhl2缺失损害了多种生物功能和信号通路，如卵巢早期闭锁颗粒细胞、ErbB、Hippo/YAP等。体外研究证实Fhl2沉默抑制了GC的生长和EGF诱导的GC增殖，而其过表达促进GC增殖并减少细胞凋亡。
机制研究表明，FHL2通过与转录因子AP-1或NF-κB形成复合物，分别调节Egf和Egfr的表达。此外，FHL2缺失降低了YAP1的表达，尤其是生长卵泡GC中YAP1的活性形式（核YAP1）。EGF作为一种自分泌/旁分泌因子，不仅诱导FHL2的表达和核积累，还刺激YAP1的表达和激活。
综上所述，该研究证明FHL2通过与EGF/EGFR和Hippo/YAP信号通路相互作用，在调节卵泡发育和女性生育能力方面发挥着重要作用。
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