我国揭示硬骨鱼RLRs和NLRs受体信号上基因剪接和免疫功能
先天免疫是机体抵御病原微生物感染的第一道防线，它主要是通过在进化上高度保守的一系列模式识别受体来识别微生物表面保守的、而又在宿主中不存在的病原相关分子模式来发挥作用。RLRs受体和NLRs受体家族是脊椎动物两类重要的胞内模式识别受体。中国科学院水生生物研究所昌鸣先研究员学科组对硬骨鱼类的这两类模式识别受体家族及其所介导的信号通路上关键基因的选择性剪接和免疫功能开展了一系列深入的研究。
该学科组曾发现，硬骨鱼类I型干扰素可以通过选择性剪接，既可产生分泌性又可产生功能性的胞内干扰素系统（PLoS Pathog. 9:e1003736. doi: 10.1371/journal.ppat.1003736.）。最近该学科组博士研究生胡祎玮等发现，硬骨鱼类RLRs受体抗病毒信号通路上的关键激酶TBK1至少存在5种形式的剪接异构体。进一步研究结果表明：（1）剪接异构体TBK1_tv1和TBK1_tv2不仅对SVCV病毒感染诱导的干扰素启动子活性存在抑制作用，而且也抑制RIG-I、MAVS、TBK1 和IRF3 所诱导的干扰素启动子活性；（2）TBK1_tv1 和TBK1_tv2 能拮抗MAVS和TBK1所诱导的抗病毒相关基因的表达，也对IRF3的磷酸化和入核存在抑制作用；（3）TBK1_tv1和TBK1_tv2能通过与TBK1、IRF3相互作用，干扰TBK1-IRF3复合体的形成。这些结果表明TBK1的剪接异构体TBK1_tv1和TBK1_tv2在鱼类抗病毒免疫反应中起着负调控的作用。相关研究以“TANK-Binding Kinase 1 (TBK1) isoforms negatively regulate Type I interferon induction by inhibiting TBK1-IRF3 interaction and IRF3 phosphorylation”为题于近日在线发表于Frontiers in Immunology（https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2018.00084/full）。
RIP2是NLRs受体信号通路上的关键接头蛋白，而NOD1可通过调控CD44a介导的PI3K-AKT信号通路影响幼鱼的存活。该学科组博士研究生武小曼等通过筛选获得了RIP2敲除的纯合子品系，通过转录组测序结合免疫印迹研究了NOD1-RIP2 axis在斑马鱼早期个体发育中对免疫信号传导通路的影响。结果显示：（1）RIP2基因的敲除显著影响斑马鱼的孵化以及幼鱼的存活，类似于NOD1，RIP2基因的敲除显著影响“Antigen processing and presentation”和“NOD-like receptor signaling pathway”等免疫信号通路；（2）尽管RIP2基因的敲除显著影响膜受体CD44a的表达，但NOD1对CD44a-Lck-PI3K-Akt下游信号的调控不依赖于RIP2，NOD1对MAPK信号通路的调控也不依赖于RIP2；。这些结果以“RIP2 is a critical regulator for NLRs signaling and MHC antigen presentation but not for MAPK and PI3K/Akt pathways”为题于近日也在线发表于Frontiers in Immunology（https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2018.00726/full）。
上述研究得到了国家自然科学基金（Grant Nos. 31672687 和31372531）以及中国科学院战略性先导科技专项（A 类）子课题等项目的资助。
