1 难治性高血压的病因

    1.1 假性抵抗

    假性抵抗是指一些非药物因素导致的血压难以控制。

    （1）测压方法不当。尽管测压不当在多大程度上导致了高血压患者表现为难治性高血压并不明了，但对于诊室测压，方法不当确实逄常见问题。最常见的错误是测量血压之前没让患者安静地坐位休息以及上臂较粗者未使用较大的袖带，而导致血压假性升高。

    （2）治疗依从性不佳

    有研究显示，初始治疗的高血压患者在第一年治疗期间，40%以上会中断治疗，随访5 - 10 年，仅有不到40%的患者会坚持服药治疗。在基层医院就诊的高血压患者依从性不佳的现象更为普遍。

    白大衣高血压

    近期一项动态血压监测的研究结果表明，1/3以上的难治性高血压是白大衣高血压。与持续性高血压的患者相比，白大衣高血压患者的靶器官损害较轻，心血管危险因素较少。对于血压控制不佳的患者，要结合家庭自测血压、动态血压监测使血压测定结果更接近真实。

    1.2 不良生活方式

    （1）肥胖

    肥胖导致高血压的机制十分复杂且尚未明了，排钠功能受损、交感神经活性增强、肾素-血管紧张素系统（RAS）激活篷均参与了这一过程。肥胖患者往往血压水平较高，要使血压达标需要更多降压药物，血压无法达标的患者比例也较高，因此，难治性高血压患者常伴有肥胖。

    （2）高钠饮食

    高钠饮食可直接导致血压升高，并可影响大多数降压药物的疗效。这在老年人，尤其是有慢性肾脏疾病的患者表现更为突出。高钠饮食在难治性高血压患者中十分普遍，一项研究表明，根据24 h尿钠的排泄水平分析，难治性高血压患者平均每日钠摄入量超过10 g。

    （3）饮酒

    饮酒不仅增加高血压的发病风险，而且增加难治性高血压的发病风险。一项小样本的前瞻性的临床研究表明，戒除大量饮酒可使动态血压平均下降7.2/6.6 mmHg，高血压的患病率从42%下降至

    （4）其他

    吸烟亦可降低降压药物的疗效；长期焦虑或紧张状态、慢性疼痛、睡眠不足都可造成血压难以控制。

    1.3 药物相关的原因

    许多非降压药物可导致血压升高，干扰降压疗效。这种作用有明显的个体差异性，对某些人的血压可能并无影响，但却能导致某些人的血压显著升高。比如应用非常普遍的甾体类消炎镇痛药（NSAIDs）阿司匹林和对乙酰氨基酚一般对血压仅有轻度的影响，但对于某些敏感的患者，可导致显著的水钠潴留、血压升高和（或）急性肾脏疾病，对于老年人、糖尿病患者和有慢性肾脏疾病的患者，这一副反应更加明显，这主要是由NSAIDs抑制的前列腺素，尤其是前列腺素E2和前列腺素l2的产生。荟萃分析表明，NSAIDs可使蒋均动脉压增加5 mmHgo NSAIDs还可以减弱包括利尿剂、ACEI、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）和BB在内的多种降压药物的疗效。选择性的环氧化酶2（COX-2）抑制剂也有类似作用。其他影响血压控制的药物包括：拟交感神经药、可卡因、『肾上腺类固醇类药物、甘草、麻黄、口服避孕药、三环类抗抑郁药、环孢素、促红细胞生成素等。

    1.4 降压治疗方案不佳

    降压药物选择使用不当，剂量偏低或疗程不足，联合用药不够合理，以及利尿剂治疗不充分等均可使临床上表现为血压难以控制。

    1.5 合并临床情况

    （1）老龄

    65岁以上高血压患者中难治性高血压的患病率较高，因为随着年龄增长，动脉僵硬度增加，血管对血压的缓冲能力下降，特别是对于单纯收缩期高血压的患者，血压控制更加困难。

    （2）糖尿病

    糖尿病与高血压，尤其是难以控制的高血压密切相关。临床试验表明，为了达到更严格的血压控制目标（<130/80 mmHg），糖尿病患者平均需要应用2.8到4.2种降压药物。胰岛素抵抗加重高血压的机制包括交感神经活性增加、平滑肌细胞增殖和钠水潴留增加。

    （3）高脂血症

    我们多因素Logistic 1C回归分析显示高血压、高血脂也是难治性高血压的独立危险因素。高胆固醇血症通过多种机制与高血压的发生和进展相关，英国北欧心脏预后试验（ASCOT）研究表明，合并高胆固醇血症的高血压患者同时接受降压药物和他汀类药物治疗，可增强降压效果。

    1.6 继发性高血压

    继发性高血压是难治性高血压的常见原因之一，包括睡眠呼吸暂停、肾实质性高血压、肾动脉狭窄以及原发性醛固酮增多症等。少见的病因包括嗜铬细胞瘤、库欣综合征、甲状旁腺功能亢进、主动脉缩窄及颅内肿瘤等。继发性高血压的所占比例尚不清楚，我们分析了2004一2009年在我科住院的难治性高血压患者112例，其中继发性高血压占36%，病因包括原发性醛固酮增多气22.7%，肾血管性6.4%，肾实质性4.9%，其他2.0%。

    2 难治性高血压的评估

    对难治性高血压的评估内容包括：排除假性治疗抵抗，即假性难治性高血压；尽可能明确导致难治性高血压的病因；评怙靶器官损害的情况。靶器官损害，如视网膜病变、左室肥厚、慢性肾脏疾病等的存在，均是血压控制不佳的临床依据，而且明确有无慢性肾脏疾病，还能指导降压药物种类的选择和确定降压的目标水平。

    筛查继发性高血压

    睡眠呼吸暂停综合征（打鼾、呼吸暂停、白天嗜睡）

    原发性醛固酮增多症（血醛固酮/肾素活性比值升高）

    慢性肾脏疾病（肌酐清除率<30mL/min）

    肾动脉狭窄（年轻女性，或有动脉粥样硬化。或肾功能减退）

    嗜铬细胞瘤（血压阵发性升高。心悸、多汗。头痛）

    库欣综合征（满月脸。向心性肥胖、皮肤紫纹、水牛背）

    主动脉缩窄（上下肢血压的差异，收缩期杂音）

    3 难治性高血压的临床诊治对策

    3.1 药物治疗

    应根据患者的血压水平及是否合并有靶器官损害和相关临床疾患，选择不同作用机制的降压药物合理联合，优化降压治疗方案，阻断所有可能导致血压升高的机制。

    3.1.1 合理应用利尿剂

    因为容量过重是难治性高血压的普遍现象，因此，利尿剂是治疗的基石。研究提示调整利尿剂（增加一种利尿剂，增加利尿剂的剂量或根据肾功能水平更换利尿剂种类）可使60%以上的难治性高血压患者降压达标。对于肾功能正常地患者，噻嗪类利尿剂的有效的起始剂量为12.5 mg/d，对于某些患者，增至50 mg/d能获得更大的降压效果。氯噻酮对于难治性高血压的降压效果优于氢氯噻嗪。估算的肾小球滤过率（eGFR）<50 mL/（min . 1.73 1112）时，噻嗪类利尿剂作用减弱，但如果没有低白蛋白血症和高钾血症的情况下，eGFR降至约40 mL/（min . 1.73 ni2）时，氯噻酮仍有效L eGFR<40 mL/（min · 1.73 mz）时，需要改用泮利尿剂。因为呋塞米是短效制剂，作用时间3 -6 h，需要每日给药2 -3 次。若每日1 次，间歇性尿钠排泄会刺激RAS系统，反而激活钠潴留。

    3.1.2 联合用药

    在利尿剂基础上加用其他种类的降压药物时，遵照降压药物联合应用的一般原则，也就是要抑制导致患者血压升高的各种病因，加用的降压药物要能针对已经应用降压药物可能造成的病理生理变化，并根据患者的合并症，兼顾药物的强适应症。大部分的患者需要联合应用RAS抑制剂、CCB和合适剂量的利尿剂，每种药物都要给予足够剂量（尤其是对于肥胖的患者）和合适的用药次数。选择第4种药物时，如果患者心律不是太慢，可以选用扩张血管的B-受体阻滞剂，外周Ⅸ-受体阻滞剂的耐受性好，如果选用的B-受体阻滞剂不兼具a-受体阻滞作用，Ⅸ-受体阻滞剂可以加用。如果是量的4 种药物联合，血压仍不能达标，可以中枢性的d-受体阻滞剂作用，但此类药物降压很有效，但耐受性差，而且缺少降低心血管事件的证据。RAS抑制剂、CCB和利尿剂联合应用的基础上，加用不同种类的CCB也是可以的，比如硝苯地平控释片基础上联合长效地尔硫卓，可以进一步降压，副反应不大，在药理机制上讲也是有意义的。

    不主张ACEi和ARB联合应用，因为大规模的临床试验已经证实，这两种药物联合协同降压药物不明显，与单药治疗相比，并不能进一步降低心血管事件和肾脏事件，而且副反应增加。研究还表明，肾素抑制剂和ARB联合的协同降压效果也不明显。因此，在治疗难治性高血压患者时，不推荐对RAS 系统的双重阻断。建议在使用非利尿剂降压药时，最好每天使用2次，可使血压更好控制，但必须关注患者的服药依从性。为使24h平均血压，尤其是夜间血压控制豆常，有学者建议至少有一种降压药在夜间睡觉前腩用。

    3.1.3 盐皮质激素受体拮抗剂

    醛固酮是体内最强的盐皮质激素，在难治性高血压发病中起重要作用。近期，有研究证实，对于肥胖或合并睡眠呼吸暂停的难治性高血压患者加用盐皮质受体拮抗剂螺内酯可以显著降低血压。在一项研究中，76例服用4 种降压药物血压仍未达标的患者加用螺内酯（12.5 -25.0 mg/d），6个月后，血压平均降低25/12 mmHg，不管有或没有原发性醛固酮增多症，这种降压作用是相似的，而且不能被基线的醛固酮、血浆肾素活性或醛固酮/肾素比值所预测rASCOT研狃的结果进一步证实了这一点。螺内酯与足量的噻嗪类利尿剂或噻嗪样利尿剂合用，可使治疗难治性高血压的疗效最大，并减少螺内酯所致的高血钾的副反应。螺内酯治疗难治性高血压的剂量范围是25 -50 mg/d，使用螺内酯时要监测血清钾，也可能出现乳腺增生或月经紊乱，前者尤其见于男性。

    依普利酮是一种高选择性的盐皮质激素受体拮抗剂，不影响睾酮、孕酮及糖皮质激素的靶组织，可以避免长期使用螺内酯产生的上述副反应。依普利酮不仅可以有效降压，还可延缓1肾脏疾病的进展。治疗难治性高血压还可应用另一种阻断上皮细胞钠通道的盐皮质激素受体拮抗剂阿米洛利，它没有与螺内酯相关的性激素副反应，但为一种储钾利尿剂，仍存在高钾血症的危险。如果患者肾功能隆L 损应用阿米洛利，尤其是联合应用ARB或ACEI时需要密切监测血钾。

    3.1.4 内皮素受体拮抗剂

    另一类被证实能有效治疗难治性高血压的药物是内皮素受体拮抗剂（E，RAs）。对于轻中度的原发性高血压，选择性或非选择性（A型受体）ERAs的降压作用与普通降压药物相似，但考虑到其副反应，不主张用于无并发症的高血压患者。Darusentan，一种选择性的ERAs，被证绳能够剂量依赖性地降低难治性高血压患者的血压h 对115例患者的治疗观察表明，应用最大剂量，随访10周，最大降压幅度为1.5/6.3 mmHg，耐受性气好。关于这类药物的Ⅲ期临床试验正在进行中3.2.1 硒油戚壑

    3.2 介入治疗

    3.2.1 颈动脉窦压力感受器刺激术

    原理是采用植入式的脉冲发生器刺激颈动脉窦压力感受器，通过压力感受器反射来达到降低血压的目的。该治疗方法主要的不良反应包括直立性低血压、心动过缓、局部刺激症状和感染。由于此技术的侵入性和操作复杂性，以及装置的电池使用寿命有限、漏电等问题，在很长时间内限制了这一技术的使用。现在已设计出体积更小而更加可靠的设备，这一技术被甄新开发利用。但该技术的主要局限性在于有创操作，患者不易接受，另外，由于观察时间较短，长期疗效及可能的不良反应尚不清楚。

    3.2.2 去肾交感神经术

    肾交感传入和传出神缝紧贴肾动脉壁，导管从股动脉进入肾动脉，至肾交感神经处，可用射频破坏交感神经，初步的试验结果证明去肾交感神经术能使肾脏去甲肾上腺素水平下降50呒，显著减少肌肉交感神经活性，使难治性高血压患者的血压水平发生持续性的、长期的下降。Krum 等将45例难治性高血压患者分为治疗组（40例）和对照组（5例），治疗组接受经导管射频方法破坏1肾交感神经的治疗，期间药物治疗不变，治疗后随访l个月，治疗组患者血压平均降低14/10 mmHg，而对照组收缩压升高了3 mmHg，舒张压降低了2 mmHg，治疗12个月，治疗组血压平均降低27/17 mm-H9。围手术期并发症包括肾动脉夹层等，随访1年未发生肾动脉瘤或肾动脉狭窄、肾功能下降等严重并发症。近期，一小样本的临床研究表明，肾交感神经切除术不仅有利于难治性高血压的血压控制，还有助于纠治阻塞性睡眠呼吸暂停，并改善糖耐量。

    4 结语

    诊疗难治性高血压的关键要找出降压治疗抵抗的真正原因并积极纠正，去除影响血压控制的干扰因素，筛查继发性高血压，合理的联合应用降压药，应用合适剂量的利尿剂及盐皮质素受体拮抗剂，均是治疗难治性高血压的重要方面。虽然介入治疗领域新技术的迅速发展，为难治性高血压患者提供了更多治疗途径，但发掘新型降压药物仍是非常必要的，如一氧化氮供体、血管加压素拮抗剂、A'P2受体激动剂、中性内肽酶抑制剂等正处在研发阶段，相信不远的将来会有更多新的研究成果指导临床治疗，为难治性高血压患者带来福音。