多种药物保守治疗子宫腺肌症的单一病例报告

病历摘要

患者周某某，女，５２岁，已婚，Ｇ４Ｐ１。因“发现子宫腺肌症５年，腹痛、月经多２年”多次门诊就诊。２０１９年９月至２０２０年１月给予促性腺激素释放激素激动剂（ＧｎＲＨ－ａ，亮丙瑞林，北京博恩特药业）注射治疗，１针／次，１次／２８ｄ，子宫由用药前１０．０ｃｍ×９．２ｃｍ×９．１ｃｍ缩小至用药后７．８ｃｍ×６．３ｃｍ×７．８ｃｍ；原拟放置曼月乐但因新冠疫情影响未能按时随诊。２０２０年４月再次就诊时子宫恢复１０．３ｃｍ×８．７ｃｍ×８．２ｃｍ，月经量仍明显多。患者对放置曼月乐有顾虑，要求先尝试其他药物治疗。２０２０年４月开始口服地诺孕素（唯散宁，拜耳，德国）２ｍｇ／ｄ，几乎每天都有阴道出血，应用地诺孕素的头４个月出血量多，超过月经量，继发贫血，血红蛋白（ＨＧＢ）最低９５ｇ／Ｌ，有轻微痛经，视觉模拟评分（ＶＡＳ）３分，但患者仍坚持保守治疗。曾加用止血药（氨甲环酸＋云南白药）对症处理，效果不明显。２０２０年９月１０日复查盆腔超声示：子宫大小１０．１ｃｍ×１０．０ｃｍ×９．９ｃｍ；内膜显示欠清晰，厚约０．５ｃｍ，回声稍强，欠均匀。坚持服用地诺孕素至１１月，仍不愿意接受手术治疗，尝试改为米非司酮１片（２５ｍｇ／ｄ）。停用地诺孕素后曾一度出血量增多，持续６～１０ｄ，考虑为撤退性出血，此后已持续无出血１月。２０２０年１２月７日盆腔超声示：子宫１０．３ｃｍ×８．４ｃｍ×８．２ｃｍ，内膜厚约０．５ｃｍ；肌层回声不均，以后壁肌层为著，前壁肌层厚约１．６ｃｍ，后壁肌层厚约５．６ｃｍ，内见散在小无回声，后伴栅栏样声影；子宫右侧壁见低回声，大小约２．５ｃｍ×２．１ｃｍ，形态规则，边界尚清，彩色多普勒血流显像（ＣＤＦＩ）内部可见条形血流信号；左侧卵巢２．０ｃｍ×１．２ｃｍ，右侧卵巢未显示，双侧附件区未见明确囊实性包块；盆腔未见明显游离液性暗区。同期全血细胞分析结果示：血小板（ＰＬＴ）３６４×１０９／Ｌ，ＨＧＢ１０６ｇ／Ｌ，红细胞比容（ＨＣＴ）３２．９％。

病例警示

地诺孕素治疗子宫腺肌症的临床证据

地诺孕素（ｄｉｅｎｏｇｅｓｔ，ＤＮＧ）属于１９－去甲睾酮类，具有独特的化学性质：（１）１７α位上的乙炔基被取代为氰甲基，使得上调线粒体细胞色素Ｐ４５０（ｃｙｐ）酶呈低活性，与肝脏蛋白反应低，从而发生药物相互作用的风险降低；（２）Ｃ９和Ｃ１０位置（Ｂ环）环存在双键，从而使地诺孕素具有更强的孕激素活性，而且对ＰＲ有高度亲和力，进而对子宫内膜具有强效的抑制作用。几乎不与雌激素受体（ＥＲ）和糖皮质激素受体（ＧＲ）结合，对雌激素以及糖脂代谢的影响甚微，而且由于其同时具有１９－去甲睾酮衍生物和孕酮衍生物的特性，因此不仅不具有雄激素样活性，反而具有抗雄激素活性。ＤＮＧ对下丘脑－垂体－卵巢轴有类似短效口服避孕药的中度抑制作用，对子宫内膜有抗增殖作用的同时，全身的低雌激素效应轻微。腺肌病细胞的增殖也通过诱导凋亡途径而受到抑制。此外，ＤＮＧ可缓解子宫腺肌症引起的疼痛，其临床证据为：使用ＤＮＧ之后子宫组织中神经生长因子表达和神经纤维密度降低，子宫组织学特征亦显示出增殖减弱［１］。ＤＮＧ能够有效缓解子宫腺肌症相关疼痛症状，甚至不亚于ＧｎＲＨ－ａ，但异常子宫出血乃至贫血加重的情况较多见，且子宫体积的变化并不明显［１］。与单独使用ＧｎＲＨ－ａ半年的治疗方案相比，在ＧｎＲＨ－ａ后接续半年ＤＮＧ治疗的方案，能够更长时间地缓解症状，而且一定程度地减缓子宫体积的再次增大［２］。在治疗子宫腺肌症相关出血方面，曼月乐的效果相对更佳［１，３］。子宫腺肌症本身就是ＤＮＧ治疗失败的危险因素［４］，尤其是核磁分型为内生型的病例更容易出现用药期间较严重的异常子宫出血［５］，而外生型子宫腺肌症可通过长期服用ＤＮＧ至绝经期而避免子宫切除，大于８０个月的长期用药仍显示良好的耐受性［６］。就缩小子宫腺肌症患者子宫体积的效果，一项研究通过核磁影像对用药４个月前后进行比较，以体积缩小５％为有效，ＧｎＲＨ－ａ组、低剂量复方口服避孕药组（ＬＥＰ组）和地诺孕素组（ＤＮＧ组）的有效率分别为２５／２６（９６．２％）、７／１５（４６．７％）和６／１１（５４．５％）；ＧｎＲＨ－ａ组子宫体积从（３０７．４±２３０．１）ｃｍ３缩小到（１７７．９±１４２．１）ｃｍ３，显著优于ＬＥＰ组［用药前（２２６．７±１１６．６）ｃｍ３，用药后（２３０．５±１２８．６）ｃｍ３］和ＤＮＧ组［用药前（２３２．６±１１７．８）ｃｍ３，用药后（２６２．１±１３６．８）ｃｍ３］，而ＬＥＰ组和ＤＮＧ组无显著差异［７］。地诺孕素可改善子宫腺肌症引起的痛经，对缩小子宫体积也有一定的疗效，但不能有效改善经量增多的问题。

米非司酮治疗子宫腺肌症的可行性

米非司酮是一种孕激素受体拮抗剂，对孕酮受体具有很高的亲和力，与孕激素受体的亲和力比黄体酮强５倍，并有抗糖皮质激素的活性，而无孕激素、雌性激素、雄激素和抗雌性激素的活性。对取材于子宫腺肌症患者的子宫内膜上皮细胞和基质细胞的体外药物研究证实，米非司酮能减少ＩＬ－６和ＴＮＦ－α的分泌以及肥大细胞的脱颗粒；能抑制神经细胞的迁移能力来减低神经纤维的密度［１］；通过抑制ＣＤＫ１和ＣＤＫ２的表达引起细胞周期阻滞，并通过线粒体依赖的信号通路诱导细胞凋亡；通过降低ＣＸＣＲ４表达抑制子宫内膜上皮细胞和基质细胞的迁移；抑制子宫腺肌症上皮－间质转化进而抑制子宫内膜上皮细胞的侵袭［８］等。从机理上支持米非司酮治疗子宫腺肌症的可行性和有效性。Ｃｏｐｅ等［９］曾调查了子宫腺肌病和并发症状性子宫肌瘤的妇女，发现米非司酮５ｍｇ／ｄ持续１２周，子宫腺肌病相关ＶＡＳ疼痛评分从４６．４显著下降到２０．５（Ｐ＝０．００１）。国内多项小样本研究也提示，米非司酮能有效缓解子宫腺肌病患者的疼痛症状、缩小子宫体积、降低ＣＡ１２５水平、改善贫血，其剂量范围为２．５～５０ｍｇ，疗效高达９０％以上；小剂量的米非司酮（５ｍｇ）即能达到缓解疼痛的效果，随剂量的增加缓解疼痛的效果更明显，最终达到闭经时，则疼痛症状可基本消失；米非司酮使用剂量越大，子宫体积缩小越明显，不良反应也越大，尤其表现在子宫内膜的增厚；小剂量的米非司酮虽能缓解痛经，甚至也可达到使痛经消失的效果，但存在异常子宫出血的可能，也有子宫反而增大的可能［１０］。因此，如何选择合适的米非司酮剂量和疗程一直是争论的焦点。另外，米非司酮还存在停药后症状反弹的问题，米非司酮与曼月乐联合应用可能获得更好的疗效［１０］。

参考文献略。

来源：王丽萍,邓姗.多种药物保守治疗子宫腺肌症的单一病例体验[J].生殖医学杂志,2021,30(08):1106-1108.