Nature：核受体结构挑战老观点
青年发病的成年型糖尿病(MODY1)是一种罕见的糖尿病，这种疾病患者的HNF-4α蛋白发生了可遗传的突变。在肝脏和胰腺中HNF-4α负责控制基因表达，按照机体需要启动或关闭基因。现在，研究人员首次明确了HNF-4α蛋白的完整三维结构，并且在该蛋白中发现了新的结合域，文章发表在今天的Nature杂志上。这项研究不仅有助于人们进一步了解HNF-4α的作用机制，还为人们提供了开发MODY1治疗药物的新靶标。
“此前，HNF-4α及相关核受体的结构研究都只是针对蛋白的一部分，”文章的资深作者，Sanford-Burnham糖尿病和肥胖研究中心的Fraydoon Rastinejad教授说。“许多人认为这些蛋白不同结构域之间是松散无关联的，因此只对HNF-4α的不同片段进行研究。但我们发现事实并非如此，HNF-4α结构域之间高度有序而且相互关联，这种组织形式将帮助我们进一步理解MODY1，并推动相关治疗药物的开发。”
给MODY1的启示
Rastinejad的研究告诉人们，为何改变HNF-4α蛋白结构的可遗传突变会有如此大的破坏力。这种会引发MODY1的突变，通常出现在HNF-4α蛋白的一个特殊小区域中，该区域距离DNA结合域还很远。Rastinejad及其团队发现，尽管相距甚远，该突变还是能将信号传递到DNA结合域，导致HNF-4α发生功能故障，而引发MODY1。
研究人员还在HNF-4α蛋白中发现了可以作为药物靶标的新区域。与其他核受体类似，HNF-4α具有结合天然信号分子的区域，这些区域可以作为合成药物的靶标。不过这项研究显示，该蛋白的其他结构域也可以作为药物靶标。这是因为HNF-4α的不同结构域之间存在相互交流，研究人员认为结合在远端结构域的药物，仍然可以影响该蛋白与DNA的结合。
“我们正在与同事合作筛选大型化合物文库(约含有三十万种化合物)，来寻找分子与我们新发现的区域结合，”Rastinejad说。“这种分子将有望使MODY1患者的HNF-4α恢复DNA结合能力。这样的话，即使无法修复突变，我们仍旧可以通过药物，挽救该受体与DNA紧密结合的能力。”
核受体的新认识
HNF-4α属于一种特殊的蛋白类型，被称为核受体。这种蛋白在细胞中与DNA结合，根据外界信号控制着无数基因的启动和关闭。核受体是理想的药物靶标，它的一部分负责结合DNA，而另一个部分具有与信号分子结合的区域，与这些区域结合的药物，就可以控制核受体从而影响基因表达。
迄今为止，许多研究人员还认为绝大多数核受体就像一串穿线的珠子。每个珠子(蛋白结构域)都有一个功能，但穿在彼此之间的线是松散的。现在，Rastinejad及其团队指出，HNF-4α结构域之间其实是协调有序的，一个接收到信号的结构域能够将信号传输到蛋白的远端区域。Rastinejad指出，这些结构域之间存在彼此交流。
HNF-4α主要存在于肝脏和胰腺细胞，它依据器官的需要调节基因的活性。HNF-4α参与控制着碳水化合物代谢、葡萄糖调控、胰岛素合成以及许多其他的重要过程。换句话说，全靠HNF-4α肝脏和胰脏才能实现各自的功能。
