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林金明：CM-MS为细胞研究提供新工具

2018.7.02

　　分析测试百科网讯中国有句古话，“工欲善其事，必先利其器”，在细胞分析方面的意义则是为了阐明细胞的生命过程，需要特殊的工具。细胞作为生命组成的基本单位，了解其相关的生物行为及其规律与本质，对于揭示生命的奥秘，探索疾病的机理与治疗手段，提高人类的生存寿命与质量，都有着十分重要的意义。

　　细胞的研究是一个极其复杂的工程，细胞在人体内处于复杂的微环境之中，包括温度、氧气浓度、生物因子浓度、机械作用、细胞间相互作用、细胞基质间相互作用等，同时，由于细胞体积微小、种类多样，因此在细胞水平进行细胞识别、代谢物检测、内部组分分析等相关工作存在很大的难度。

　　自上世纪九十年代以来，微流控技术得到了极大的发展，目前已经成为细胞研究领域的重要工具。因其具有精确操控、灵敏度高、选择性高、试剂消耗量小、结构功能多样化等特点，因此这项技术被广泛地应用于细胞相关领域的研究，包括细胞培养、细胞捕获、细胞分化、细胞迁移、细胞融合、药物代谢、细胞通信、组织工程等。在2018年5月23日，清华大学林金明教授在北京大学医学部为相关学者带来微流控芯片-质谱联用（CM-MS）细胞分析方法研究技术交流会。会后，百科网小编邀请林金明教授详细讲述了与岛津公司合作的来龙去脉，同时也介绍这款仪器的特点。

清华大学教授林金明

合作13年从发表文章到商品化产品

　　谈到和岛津的合作，林金明表示：“我们课题组长期开展环境及生命分析相关的研究，通过使用GC-MS、LC-MS以及MCE等仪器建立环境污染物以及生物样品预处理与分离分析方法。我们从2005年开始与岛津公司合作，2006年起开始合作发表相关的研究论文，内容从用GC-MS测定蔬菜中农药，到用LC-MS测定水中的环境污染物，再到现在的微流动芯片-质谱联用”。在合作13年间，课题组与岛津公司先后在国内外著名期刊合作发表数十篇相关论文，同时培养了十余名博士和硕士研究生，合作也为人才培养提供了优越的科研平台。近年来，在国家自然科学基金委仪器专项的支持下，课题组加大力度开展微流控芯片细胞分析方法的研究，取得一系列系创新性的研究成果并申请了多项国家发明ZL。

　　“大约两年前，在我们成功研制了微流控芯片质谱联用细胞分析系统的基础上，通过与岛津方面几次深入交流讨论，我和岛津公司的高层都对未来细胞分析的需求和前景看好，与此同时，岛津中国的研发团队也对仪器具体设计和开发制造提供了有力的支持，因此我们开始了两年的合作开发”。经过两年不懈的努力，双方最终成功研制了微流控芯片质谱联用细胞分析系统（Cell Microchip Mass Spectrometer，CM-MS）。

　　林金明表示，目前这款CM-MS产品主要应用于科研、新药开发、环境污染物的毒性评价等研究和人才培养。

全球唯一细胞培养和细胞分析一体自动化产品

　　谈到CM-MS系统的特色，林金明表示：“细胞培养和细胞分析可以分成两个过程”，传统的研究方法在培养皿或者微孔板上进行细胞培养，显微观察细胞的形态变化，静态提取上清液进行代谢物分析，需要人工操作将两个过程结合起来。在成功研发CM-MS后，实现了微流控芯片上细胞的动态培养、显微观察和代谢物的自动提取，细胞培养与分析两个过程可以自动化完成。

　　林金明表示，细胞操作需要一定的实验经验，“我们的学生经过一段时间的实验，可以手动进行操作。现在有了自动化的仪器，我们可以把细胞的注入、芯片中的细胞培养、给药、细胞形态观察、代谢物的提取、进样、质谱分析等通过仪器来自动、快速地完成。”

　　谈到CM-MS可达到的分析尺度，林金明表示：微流控芯片的特点之一是通道及细胞培养腔尺度小，适合于细胞的培养和操作。通过设计不同的微流控芯片，以及不同大小不同修饰材料的内部腔体，可以实现单细胞培养或者细胞共培养。

　　据悉，CM-MS是全球首创产品，目前尚没有同类竞争产品。

CM-MS系统组成和特点

　　CM-MS系统由四个主要单元组成：

　　1）细胞培养基的微流控送液单元。

　　2）微流控细胞培养与观察单元，包括细胞培养的六通道微流控芯片、温度控制、CO₂提供以及显微观察。

　　3）微流控芯片上细胞代谢物进样和富集单元。

　　4）后端的岛津三重四极杆质谱单元。

　　通过岛津精密的仪器设计和机械加工技术，最终成功地把微流控芯片和质谱两个系统结合起来。

　　此次研制的微流控芯片部分设计了六通道以及六个细胞培养腔，培养基通过六个分别独立的微注射泵稳定输送到细胞培养腔。微流控芯片细胞培养单元具有控温和CO₂控制提供功能，方便研究人员对细胞的在线培养及显微观察。芯片进样器还具有特制芯片安装槽，可轻松装取芯片，并内置可实时观察细胞状态的CCD显微镜。

细胞微流控芯片质谱联用分析仪Cell Microchip Mass Spectrometer（CM-MS）

CM-MS系统的应用领域

　　谈及应用方向林金明表示：“对于研究细胞的学者来说，CM-MS是一个全新的方法学工具。研究者可以利用这台仪器开展各种研究，比如细胞的药物代谢研究，环境污染物、营养物质对细胞培养和成长过程的影响研究、疾病机理的研究等等”。利用微流控芯片的实时在线监测功能以及质谱的高灵敏度、快速分析能力，CM-MS有助于研究者高效地得到更加准确、丰富的研究结果，可以探索更多细胞的奥秘。

　　林金明还谈及CM-MS在分析化学研究史上的更多意义。林金明表示，分析化学历史发展有四个重要的阶段，即无机元素分析；利用气相色谱等进行有机小分子分离分析；利用液相色谱等进行较大分子分离分析；利用电泳技术分离分析蛋白质核酸等生命大分子。目前，最新的阶段划分属于电泳分离技术的微流控芯片技术。近百年来，随着质谱的出现及其同分离技术的联用，人们探索物质奥秘的手段更加强大。虽然显微镜技术可以看清细胞结构，但要分辨细胞代谢物中成百上千种物质，目前最好的技术是质谱。此外，分析化学的发展趋势还包括从静态分析到动态分析，除了完成细胞培养和分析的一体自动化，CM-MS系统还可以在线观察细胞动态的变化，并用质谱鉴定其代谢产物。

“产学研用”的甜蜜果实

　　林金明说：“把科研成果转化为产品，进而得以充分利用，无论是对科研单位或是企业单位，乃至对社会来说，都是一件非常有意义的事情”。清华大学作为一所顶尖、一流的院校和科研单位，不仅要在学术上引领未来，在成果转化上也要有发展的眼光。“与岛津这样的世界一流科学仪器公司合作，充分利用其成熟的产品开发体制，汲取其领先的工业技术，依靠大公司完善的市场推广和技术支持，强强联手，让成果和产品的优势得以发挥、应用和推广，这样的科研可以为社会生产出更多的价值，继而推动科学技术不断发展，这是一个产学研用的良性循环”。

　　此前，林金明在进行“产学研用”结合时已取得过成功，他曾与企业合作研究开发了一系列的化学发光免疫试剂盒，并获得市场上的成功，2014年获得了北京市科学技术奖。林金明指出，化学免疫法的特异性和灵敏度都很高，但针对每种分子都需设计标记物，在工艺上要确保抗体的纯度，而且很难同时进行多组分检测。质谱法可以无需进行标记并可同时进行多组分的高灵敏度测定，虽然在提高特异性和抗干扰性方面需细心设计，但这项技术已经是未来发展的一个潮流。

　　在“产学研用”结合上，林金明也分享了自己的经验：“最核心的想法是把学生培养成有兴趣开展科学研究的专业人才”。在此之上，将实验室研制成型或是技术上基本可行的半成品在学术会议上进行介绍和推广，对这项技术感兴趣的仪器生产企业就会主动进行交谈。通过对比和考察仪器生产企业的商品化能力后，决定是否进行下一步的合作。“与岛津共同合作、研发CM-MS也是经过对比多家仪器生产商后做出的决定。因为CM-MS在流路加工、细胞培养腔的控温和CO₂控制部分要求制造企业具有很强的产品化综合能力，岛津作为获得过诺贝尔奖的企业，其仪器研发生产能力毋庸置疑，这也是我选择与岛津合作的重要原因。”

　　谈及产品如何推广，林金明表示，截至目前，已经和岛津公司联合举办了四期讲习会以及仪器演示实验，得到了很多学者、老师的关注。“未来更多的市场推广将由岛津公司的市场团队进行，相信会取得更好的效果，这也是为什么要校企合作开发，寻求成熟的企业把科研成果进行产品化的一个优势”。

　　被访人简介：

　　林金明，教授，博士生导师。

　　工学博士，分析化学专业。1984年福州大学毕业，1992年在日本昭和大学国际交流基金的资助下前往该大学药学部从事访问研究。1994年获得日本政府奖学金转入东京都立大学攻读博士学位，1997年3月获得工学博士学位，同年留校任教，2000年入选中国科学院“百人计划”，受聘中科院生态环境研究中心研究员、博士生导师；2001年获得国家杰出青年科学基金，2002年3月底回国工作，2004年入选清华大学“百名人才引进计划”，受聘清华大学化学系教授、博士生导师。2008年受聘教育部长江学者特聘教授,2014年入选英国皇家化学会会士。目前主要从事微流控芯片质谱联用细胞分析、化学发光/荧光免疫分析、复杂样品前处理分析、空气负离子检测与健康评估等研究。已培养博士研究生43名（含联合培养，其中留学生2名）、硕士研究生28名、博士后11名（其中留学生3名）、访问学者10名（其中外国访问学者1名）。

质谱清华大学细胞微流控芯片林金明 cm-ms

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