关注公众号

关注公众号

手机扫码查看

手机查看

喜欢作者

打赏方式

微信支付微信支付
支付宝支付支付宝支付
×

预防瑞芬太尼诱发术后痛觉过敏的处理措施

2019.2.11

  瑞芬太尼是一种选择性、超短效阿片受体激动剂,因其独特的脂性结构使其通过血液和组织中的非特异性酯酶快速水解,终末清除半衰期小于10 min。由于瑞芬太尼生物转化非常快速、完全,因此,其输注时间长短基本对苏醒时间无影响。不论输注时间长短和剂量多少,其时量相关半衰期大约3 min,且不易蓄积。肝肾功能不好的患者无需调整用量,假性胆碱酯酶缺乏的患者对瑞芬太尼也无反常的反应,因此瑞芬太尼成为临床中普遍使用的镇痛药。

  然而在大量临床应用中发现,瑞芬太尼可增加术后阿片类药物的用量,诱发术后痛觉过敏,导致患者术后并发症发生率高。因此,预防瑞芬太尼诱发痛觉过敏(remifentanil-induced hyperalgesia,RIH)对于患者术后早期恢复具有重要的意义。本文通过对RIH机制的研究进行综述,探讨预防RIH的有效措施。

  1. 阿片类耐受和痛觉过敏

  RIH与急性阿片类耐受或阿片类诱导的痛觉过敏有关,这两种现象与不同的药理作用和不同的机制有关。急性阿片类耐受是指在临床中接受阿片类药物缓解疼痛的患者,需要更大剂量的阿片类药物来保持足够的镇痛。耐受性不但涉及到阿片类药物的镇痛性质,也包含其副作用(如呼吸抑制、瘙痒、镇静和恶心)。

  阿片类诱导的痛觉过敏是指在经过慢性阿片类药物治疗后,疼痛阈值因降低引起痛觉敏感。因瑞芬太尼辅助方案的异质性、持续输注、维持麻醉瑞芬太尼的累积剂量和镇痛措施,以及没有统一评估痛觉过敏的标准等因素,难以得出关于急性耐受或痛觉过敏发生率的结论。现已有研究表明术中持续输注瑞芬太尼超过0.25μg·kg-1·min-1。则引起急性阿片类耐受。术中持续输注瑞芬太尼超过0.2μg·kg-1·min-1。则引起阿片类诱发的痛觉过敏,但瑞芬太尼引起的急性阿片类耐受和阿片类诱导的痛觉过敏的临床现象需要进一步研究。

  2. RIH的机制

  到目前为止,RIH是多因素、不确定的,其可能机制有:①通过与阿片肽能和脑啡肽能配对的NMDA受体结合激活谷氨酸能系统而导致脊髓中枢敏化;②由位于延髓头侧腹内侧核的阿片类药物敏感的on-cells介导的脊髓下行易化作用;③瑞芬太尼激动μ受体的同时也激活K、δ受体;④趋化因子配体3和趋化因子受体5可能介导RIHM;⑤神经元限制性沉默因子是中脑导水管周围灰质中的负调节因子,通过抑制超短效的阿片类受体导致RIH。RIH产生的机制仍需进一步研究,以期为RIH的预防治疗提供新方法。

  3.预防措施

  当出现RIH后,增加瑞芬太尼的剂量将加剧其疼痛。大量的临床试验应用于预防RIH的主要药物包括仅:受体激动剂、阿片类药物、NMDA受体拮抗剂、非甾体抗炎药和钙通道拮抗剂等,以及术中减少瑞芬太尼的剂量,或联合或改用其他阿片类药物,能缓解或消除RIH。

  3.1右美托咪定

  高剂量瑞芬太尼诱发痛觉过敏,其降低了机械痛阈,增强了疼痛强度,缩短了首次术后镇痛药的需要时间,消耗更多吗啡。右美托咪定能有效缓解术后痛觉过敏。右美托咪定作为一种强效的α2肾上腺素能受体激动剂,存在于突触前膜和突触后膜,通过激动突触前膜α2肾上腺素能受体,与G1/G0信号系统耦联,抑制腺苷酸环化酶活性和环磷腺苷合成,抑制钙通道,激活超极化钾通道,抑制Ca2+内流至神经末梢,抑制去甲肾上腺素的释放,并阻止了疼痛信号的转导;其通过激动突触后膜受体,抑制交感神经活性从而引起BP和HR下降;其通过激动脊髓内的α2受体,产生镇静、镇痛、催眠和抗焦虑等作用,因而是一种新型、有效地预防或减轻阿片类诱导痛觉过敏的药物。

  在右美托咪定预防RIH的作用机制方面,Xiao等发现大剂量的瑞芬太尼可使术后机械痛觉阈值降低,导致术后吗啡需要量增高。董文芳等认为右美托咪定可以提高术后机械痛觉阈值,从而抑制大剂量瑞芬太尼引起的术后痛觉过敏。目前大量的临床实验已证实,术中应用右美托咪定能缓解RIH,显著减少患者术后镇痛药的需要量,降低VAS分值,提高术后的镇静、镇痛效果。

  临床上右美托咪定常联合其他阿片类药物预防RIH,效果优于其单独使用。田立东等在麻醉诱导前10 min静脉注射右美托咪定0.5μg/kg,静脉推注15 μg/kg布托啡诺,切皮前即刻静脉注射布托啡诺1.5 μg/kg,然后术中持续输注右美托咪定0.5μg·kg-1·h-1至术毕。结果发现右美托咪定复合布托啡诺时术中低血压、心动过缓、嗜睡、恶心呕吐的发生率降低,减轻RIH效果优于两者单独使用。

  Yu等在麻醉诱导前10 min输注右美托咪定0.5 μg/kg和氟比洛芬酯1.5 mg/kg,然后术中持续输注右美托咪定0.6 μg·kg-1·h-1。实验结果表明右美托咪定复合氟比洛芬酯可作为减轻RIH较好的方法。王瑜等的研究在麻醉诱导后持续输注0.6μg·kg-1·h-1-右美托咪定至手术结束,手术结束前30 min注射帕瑞昔布钠40 mg,能够有效缓解RIH,并减少术后躁动和寒战的发生率。因此右美托咪定联合其他阿片类药物可有效预防RIH。

  3.2 NMDA受体拮抗剂

  RIH的发生机制之一是NMDA受体的激活引起的中枢敏化。NMDA受体的激活是引起中枢敏化的中心环节,启动胞内级联反应,增加了突触前、后神经元的兴奋性。瑞芬太尼激活突触后膜的NMDA受体,导致Ca2+进入突触后神经元,激活了胞内的蛋白激酶C和钙调蛋白激酶Ⅱ。两者激活后从胞质转位至胞膜磷酸化的NMDA受体。氯胺酮是NMDA受体的拮抗剂,通过阻滞脊髓的多突触反射和抑制大脑特定区域的兴奋性神经递质传递发挥镇痛镇静作用。因此,很多人研究了氯胺酮持续输注对术后疼痛及阿片类药物使用量的影响。

  大部分研究表明术中低剂量氯胺酮持续输注可降低术后早期疼痛及使用阿片类药物的量,同时也证明氯胺酮能降低触觉敏化。镁作为生理陛钙通道阻滞药,对慢性疼痛患者可增强吗啡的效能。此外,通过NMDA受体被通道中Mg2+介导的阻断来改善RIH,因此理论上Mg2+能预防RIH。Sun等对手术切口模型的大鼠注射氯胺酮、鞘内注射硫酸镁,证实可产生剂量依赖性地降低RIH。实验结果表明相比硫酸镁,氯胺酮在术后6、24 h和48 h降低瑞芬太尼引起的机械性痛觉过敏更显著,两者在抑制热痛觉过敏方面差异无统计学意义。此外,大鼠首次瑞芬太尼暴露1周后再次给予瑞芬太尼,硫酸镁或氯胺酮治疗RIH无效。

  盐酸奈福泮是一种新型的非阿片类、非甾体类、中枢性镇痛药,类似非竞争性NMDA受体拮抗剂结构。有学者研究盐酸奈福泮在预防RIH方面的作用,随机将对象分为3组,一组患者在麻醉诱导期静脉输注0.3 mg/kg盐酸奈福泮,术中连续静脉输注0.065 mg·kg-1·h-1;一组患者在麻醉诱导期静脉输注0.3 mg/kg氯胺酮,术中连续静脉输注3μg·kg-1·min-1;对照组不接受任何药物。试验结果发现瑞芬太尼复合盐酸奈福泮或氯胺酮能显著降低术后补充的吗啡总量;盐酸奈福泮组在术后VAS评分和恢复指数上高于其他两组;此外,盐酸奈福泮组较氯胺酮组降低吗啡的消耗量,但差异无统计学意义。但Leal等发现术中持续静脉输注0.4 μg·kg-1·min-1。瑞芬太尼、5 μg·kg-1·min-1氯胺酮不能预防或减少RIH。

  N2O是NMDA受体的拮抗剂。Wehrfritz等建立电气疼痛模型发现,术中持续输注瑞芬太尼,N2O能显著降低疼痛和痛觉强度。Ye等发现术中持续输注瑞芬太尼后,激活NMDA受体的活性氧,导致NMDA受体的磷酸化;苯基-N.叔丁基硝酮作为一种非选择性的活性氧清除剂,通过减少NMDA受体的活性氧防止NMDA受体的磷酸化,预先注射在小鼠腹腔中,能有效抑制RIH。

  3.3纳洛酮

  阿片类受体为G蛋白耦联受体,持续大剂量静脉注射瑞芬太尼可能通过促进激动型G蛋白向抑制型G蛋白转化,增加Ca2+内流,促进递质释放,引起痛觉过敏。纳洛酮是一种纯μ受体拮抗剂,能阻断阿片类药物与抑制性G耦联的受体结合,从而抑制激动型作用。因此超低剂量的纳洛酮可以在不影响阿片类受体与抑制型C蛋白耦联的阿片受体结合的同时,抑制激动型G蛋白耦联的阿片类受体结合所产生的阿片类药物依赖、耐受以及过敏,从而能减轻RIH。

  大量的临床实验证实超低剂量的阿片类受体拮抗剂纳洛酮联合阿片类药物可增强阿片类镇痛以及减少或阻滞阿片类药物耐受性。武林鑫等研究证实,术中静脉输注0.1 μg·kg-1·h-1纳洛酮(超低剂量)可减轻RIH。Aguado等发现在吸入麻醉下阿片类耐受现象仍存在,这种情况下阿片耐受被认为是瑞芬太尼引起的七氟醚MAC减少,然而超低剂量的纳洛酮仍能阻断吸入麻醉下的RIH。

  3.4氟比洛芬酯

  氟比洛芬酯是非甾体类靶向镇痛药,通过在脊髓和外周抑制环氧化酶减少前列腺素的合成,降低手术创伤引起的痛觉过敏状态。Zhang等证实术前静脉注射氟比洛芬酯能降低RIH。氟比洛芬酯常可复合其他镇痛药预防痛觉过敏,张麟临等研究发现麻醉诱导前静脉注射1 mg/kg氟比洛芬酯复合0.1 mg/kg地佐辛,术中持续输注0.3μg·kg-1·min-1瑞芬太尼,对预防RIH的效果优于两者单独使用。Zhang等旧引研究发现,实验组麻醉诱导前静注10 μg/kg布托啡诺复合0.5 mg/kg氟比洛芬酯,术中持续输注0.3μg·kg-1·min-1。瑞芬太尼,对预防RIH的效果优于两者单独使用。

  3.5其他

  除了上述几种常见的预防RIH的措施外,目前研究发现了其他可行性的预防措施。越来越多的临床试验证明,去抑制是一系列疼痛状态的主要原因,特别是痛觉过敏。主要抑制性神经递质是γ-氨基丁酸,而γ-氨基丁酸是由脊髓脑源性神经营养因子/受体酪氨酸激酶B-K+-Cl-共转运蛋白-2的信号激活引起。α-7烟碱乙酰胆碱受体存在于啮齿类动物中,具有抗炎和抗伤害的作用,激活α-7烟碱乙酰胆碱受体能缩短RIH的持续时间。

  PNU-120596是α-7烟碱乙酰胆碱受体选择性Ⅱ型阳性变构调节剂,在手术前15 min鞘内注射PNU一120596(8μg/kg)与RIH的早期症状有关。RIH诱导的B-K+-Cl-转运蛋白-2下调部分逆转,与脊髓背角中脑源性神经营养因子/酪氨酸受体激酶B的表达降低相符。此外,鞘内给予B-K+-CI-共转运蛋白-2抑制剂VU0240551显著降低了PNU-120596对RIH的镇痛作用。因此此实验得出:激活α-7烟碱乙酰胆碱受体可通过恢复大鼠脊髓背角的脑源性神经营养因子/酪氨酸受体激酶B-K+-Cl-转运蛋白-2信号,使RIH的持续时间更短,为临床术后疼痛治疗提供了新的方法。

  基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)是神经炎症的关键组成部分,促进促炎细胞因子的成熟。MMP-9主要表达于μ阿片受体(muopioid receptors,MOR)的背根神经节(dorsal root ganglia,DRG)神经元。腹膜内注射广泛使用的安全药物N一乙酰半胱氨酸(N-acetyl-cysteine,NAC)通过抑制DRG中MMP-9的活化有效缓解RIH。NAC可以显著抑制由瑞芬太尼引起的脊髓背角中的胶质细胞激活和神经元兴奋性。这些结果表明,NAC可以有效缓解RIH。

  腺苷作为一种嘌呤化合物,大量的研究已证明其在各种临床情况下具有广泛的、独特的镇痛效果,有研究证明术中输注腺苷(80μg·kg-1·min-1)可减少吸入麻醉20%~50%及术后镇痛的量,保持术中SBP水平更加稳定,减少疼痛刺激,防止RIH旧引。吗啡通过激活阿片受体产生强烈的镇痛作用,有实验表明,在脊柱手术中鞘内注射吗啡进行治疗的患者,术中输注瑞芬太尼并不增加术后镇痛的需求,因此脊髓鞘内注射吗啡能预防RIH的发生。在行甲状腺切除术中,刺激穴位点能缓解RIH,并降低术后恶心呕吐和颤抖的发生率比。

  RIH时,初级体感皮质神经元中钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ磷酸化,利多卡因作为酰胺类局部麻醉药能抑制钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ磷酸化,因此利多卡因能抑制RIH。有研究证实抑制糖原合成酶激酶-3B通过调节体内及体外脊髓NMDA受体的表达和功能来预防痛觉过敏,从而提出糖原合成酶激酶-3B抑制剂可作为潜在的抗痛觉过敏的治疗药物。激活大麻素2型受体对内源性阿片肽、炎性因子具有双向调节作用,调控炎性痛病灶局部组织中致炎致痛物质和镇痛物质之间的平衡,从而在外周水平发挥镇痛作用。Sun等发现在大鼠脊髓内注射选择性大麻素2型受体激动剂,能显著抑制胶质细胞的活化,抑制表达IL-6、TNF-α,刺激大麻素2型受体的表达,从而减轻痛觉过敏,因此得出预给予大麻素2型受体激动剂能预防RIH。趋化因子配体3可能是炎症性疼痛和痛觉过敏的调节剂,在RIH中发挥作用。

  瑞芬太尼输注后,背根神经节中趋化因子配体3及趋化因子受体5的mRNA和蛋白表达显著增加。鞘内注射趋化因子配体3中和抗体和马拉维若可抑制RIH。神经元限制性沉默因子作为特异性神经元细胞中超短效μ-阿片受体表达的关键调节剂,术中输注瑞芬太尼后神经元限制性沉默因子表达水平升高,导致围手术期灰质表达的超短效恤.阿片受体受到抑制。神经元限制性沉默因子阻断神经元限制性沉默因子反义寡核苷酸显著增强了超短效μ.阿片受体的表达,减轻了术中RIH。

  此外,有学者证实术中逐渐减少瑞芬太尼的用量能预防RIH。同时也有文献表明瑞芬太尼确实能引起一定程度的痛觉过敏,但不认为它达到了需要预防的临床意义水平,因此建议使用最小有效剂量的瑞芬太尼作为一级预防策略。

  4.小结与展望

  综上所述,瑞芬太尼作为临床上广泛使用的超短效阿片类镇痛药,其引起的急性阿片类耐受或阿片类诱导引起的痛觉过敏的临床现象和机制尚不十分明确,且预防和治疗RIH方法仍需进一步研究。

推荐
热点排行
一周推荐
关闭