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遗传还是环境因素?为阿尔兹海默症发病做出“突出”贡献

2021.12.23

  随着人的年龄不断增长,大脑也逐渐衰老,在这一过程中,越来越多的人不幸罹患神经退行性疾病,如阿尔兹海默症。

  阿尔茨海默症(AD)是最常见的痴呆症形式。根据国际阿尔茨海默症协会的数据显示,每3秒钟,全球就有一位患者产生,而这一数字还在随人口老龄化攀升。预计到2050年,全球阿尔兹海默症患者将增至1.5亿以上。

  普遍观点认为,大脑中存在的β淀粉样蛋白(Aβ)和过度磷酸化Tau蛋白组成的神经原纤维缠结驱动了阿尔兹海默症,这一假设在该领域已经主导了超过25年。

  过去有大量研究发现,在患者出现明显的记忆问题之前几十年,β淀粉样蛋白就已开始在大脑中累积。

  虽然已知阿尔兹海默症是由遗传、环境与生活方式因素共同作用的结果。然而,对于不可改变的遗传因素到底在多大程度上影响了淀粉样蛋白的积累,或者说影响了疾病发展还一直是未知的。

  近日,发表在临床神经病学领域顶刊《 the Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry》(IF=10.154)上的一项新研究中,来自新南威尔士大学的研究团队通过观察同卵和异卵双胞胎的大脑揭示出对这一问题的新见解。

  此前有研究估计散发性阿尔兹海默症的遗传力(受遗传影响的程度)在0.48到0.79之间,这表明晚发性阿尔兹海默症的发展受到了遗传因素的显着影响。

  然而,确定该病遗传基础的主要限制是临床表型中出现的异质性。此外,阿尔兹海默症是一种多成分疾病;除了β淀粉样蛋白斑块和高度磷酸化tau外,潜在的病理生理机制还涉及血管、免疫介导、胆固醇代谢和泛素化途径。因此,遗传和环境因素可能对每一部分都有着不同的影响。

  双胞胎为研究遗传和生活方式因素对阿尔茨海默症的相对重要性提供了一个独特的机会,因为同卵双胞胎共享100%的遗传物质;而异卵双胞胎共享约50%的遗传物质。

  在这项研究中,研究人员分析了来自澳大利亚老年双胞胎研究(OATS)中的206名参与者,其中61对同卵双胞胎和42对异卵双胞胎,55.74%为女性,他们平均年龄71岁,大多数人没有认知障碍。

  研究人员首次使用了淀粉样蛋白PET(正电子发射断层成像)技术确定了在淀粉样蛋白积累的过程中,遗传力、环境因素,以及可改变风险因素(如高血压和高胆固醇)的贡献比例。

  通过观察参与者的神经影像学特征以及基于模型的遗传力分析,研究人员发现,在皮层区域,β-淀粉样蛋白的遗传力从前扣带回皮质平均值0.203到顶叶的0.540。

  研究人员表示,遗传力的区域差异是令人感兴趣且难以解释的。他们发现,眶额皮层和上顶叶这两个遗传力最强的区域通常与更早和更大程度的β-淀粉样蛋白积累有关。

  他们还发现,已知阿尔兹海默症最强的遗传风险因素载脂蛋白APOE?4携带者状态与β-淀粉样蛋白负荷显着相关,这也可以解释所有皮层区域的显着差异。

  以上数据说明,β-淀粉样蛋白的积累受到遗传力的影响有限,也就是说,基因在决定淀粉样蛋白积累的变化中只起到中等作用,因此,环境因素可能在这种病理的发展中起更重要的作用。

  研究通讯作者、新南威尔士大学精神病学院健康大脑衰老中心的Rebecca Koncz博士说:“这些信息很重要,因为它告诉我们,虽然遗传因素重要,但实际上存在一些更重要的环境因素可能会对干预做出良好反应。”

  关于可改变的风险因素,研究人员检查了血管风险因素,如高血压、糖尿病、高胆固醇或心脏病史是否与淀粉样蛋白负荷显着相关,以及这些因素是否有共同的遗传基础。

  然而,该研究没有发现血管风险因素与淀粉样蛋白之间的关联,但研究人员表示,还需要进行更大规模的研究以确定这一点。

  研究人员总结道,识别可改变的风险因素将会带来降低淀粉样蛋白积累的干预措施,从而最终降低阿尔茨海默症的发病率。

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