华人Nature子刊：出乎意料的癌症免疫疗法与疼痛的关联
癌症免疫疗法被誉为癌症治疗中的里程碑突破，但是越来越多的医师们注意到此类疗法引发了新的副作用，如严重过敏反应，急性发作的糖尿病和心脏损伤。一些通过释放免疫系统来抵抗癌症的药物仅仅在约五分之一的病例中有效，这令许多患者开始怀疑这一疗法的可靠性。
不过最新一项研究指出，可以通过一种快速简单的方法来预测哪些癌症患者可能可以从免疫疗法中受益，从而进行个体化治疗。
研究人员发现目前流行的免疫疗法药物nivolumab阻断的分子：PD-L1不仅能影响免疫细胞，而且也能作用于产生疼痛的神经细胞。这将可作为一种简单的检测，分析疼痛敏感性的微妙差异，从而衡量身体是否会对治疗作出反应。
人背根神经节DRG上的感觉神经元会由于PD-1显示红色，蓝色显示为细胞核。
这一研究成果公布在5月22日的Nature Neuroscience杂志上，揭示了癌症的“秘籍”——它会利用各种技巧来逃避身体自然防御机制的筛查。
领导这一研究的是杜克大学医学中心神经生物学系教授，教育部长江学者奖励计划讲座教授和复旦大学讲座教授纪如荣教授，纪如荣教授是近年来国际慢性痛研究领域的重要领军人物之一，他的研究工作在国际上得到广泛认可，近年来发表高质量的SCI学术论文一百余篇。文章的另外一位通讯作者是复旦大学特聘教授张玉秋教授。
对于这项最新成果，纪教授表示，“癌细胞十分聪明，之前已经发现它们能生成PD-L1抑制免疫系统。但它们还有另外一个防守系统，那就是疼痛，我们的这项研究表明这个知名的分子可以掩盖疼痛，所以癌症可以在转移前，不发出任何报警的情况下进行生长。”
在癌症发生的早期阶段，当癌细胞刚刚开始在某些组织和器官中生长时，这种疾病并不会带来疼痛，但是随着癌症越来越侵袭，遍布到了全身，这些细胞就会分泌许多诱导疼痛的化学物质，引发神经纤维痛觉感知，或者生成神经生长因子之类的分子，构建新的神经纤维。这种疼痛有可能变得无法忍受，因为一些患者就是死于阿片样药物过量。
纪教授已经从事了二十多年的疼痛学研究，最近其研究小组发现患有黑色素瘤的小鼠模型并没有出现其它癌症类型小鼠中的疼痛迹象，后者如果出现不舒服就会缩回或舔它们的后爪。
黑素瘤细胞能产生一种称为PD-L1的分子，这种分子结合在白细胞表面PD-1受体上，能有效的遏制免疫应答。纪教授希望了解这其中是否存在关联，为此他们利用nivolumab治疗小鼠，这是一种能阻止PD-L1与PD-1结合的药物。然后，研究人员又用测量细丝戳小鼠的后爪，检测它们收回后爪所需的力量。结果发现令小鼠缩回后爪所需的力要比治疗前要小得多，这表明它们对疼痛变得更加敏感。此外，他们还发现nivolumab会引起黑色素瘤小鼠的自发性疼痛。
接下来，研究人员进行了反向实验：他们将PD-L1（疼痛掩盖因子）注射到了三种不同疼痛类型（炎性疼痛，神经性探讨和骨癌疼痛）的小鼠模型中，结果表明在每种情况下，注入PD-L1都具有镇痛作用，能令小鼠对疼痛的敏感性降低。
“这种作用效果惊人的快，我们在半小时内就看到疼痛减轻的状况，”纪教授说。
为了弄清楚这一快速反应的机制，研究人员又分析了背根神经节（DRG）中的感觉神经元，这一神经节是脊髓顶部附近神经和神经元的集合。他们从小鼠DRGs以及来自捐赠者的人DRGs中分离得到了这些细胞，并将其培养在含有或不含有PD-L1的培养皿中，记录它们的电活性。研究人员发现PD-L1能损坏钠离子通道启动神经元（动作电位）对疼痛感知的能力。
这一发现不仅能促进新疼痛治疗方法的研发，而且还能预测基于PD-1和PD-L1现有治疗的疗效，“对癌症药物的反应可能需要很长时间，几周到几个月，而疼痛的反应在几分钟到几个小时能就会发生。”
未来，纪教授希望能分析这一机制是否也适用于其它免疫治疗，同时他也将与临床医生一起检测患者治疗后疼痛敏感性的变化，这也是进行诊断检测的第一步。
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