第二十七章  组胺受体阻断药

                           第一节  H₁受体阻断药

苯海拉明（diphenhydramine）、异丙嗪（promethazine，非那根）、曲吡那敏等

[作用]：1.抗外周组胺H₁受体效应  2.中枢作用：镇静、嗜睡、抗晕、镇吐 

3.其他  抗乙酰胆碱、局麻作用和奎尼丁样作用。

[临床应用]：1.变态反应性疾病    2.晕动病及呕吐

[不良反应]：镇静、嗜睡、乏力等

第二节  H₂受体阻断药

西咪替丁（cimetidine）、雷尼替丁（ranitidine）、法莫替丁（famotidine）、尼扎替丁（nizatidine）

[作用]：竞争性拮抗H₂受体，抑制组胺及其他原因引起的胃酸分泌。其中，法莫替丁作用最强。

[应用]: 1.消化性溃疡  2.卓-艾综合征  3.反流性食管炎

[不良反应]：雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁长期使用耐受良好。

         西咪替丁不良反应相对较多，如：1.长期服用，可抑制二氢睾丸素与受体结合，造成男性性功能障碍。2.可抑制细胞色素P-450肝药酶活性

第二十九章 肾上腺皮质激素类药物

  肾上腺皮质激素是由肾上皮质分泌的一类激素，包括盐皮质激素（MCS）、糖皮质激素（GCS）和性激素（SH）三类。

第一节 糖皮质激素（Glucocorticoids,GCS）

GCS在剂量和浓度不同时产生的作用不同；不仅有量的差别，而且有质的差别。小剂量或生理水平时，主要产生生理作用，大剂量或高浓度超生理水平时，则产生药理作用。

[生理作用]

1、糖代谢：促进糖原异生和糖原合成，抑制糖的有氧氧化和无氧酵解，而使血糖来路增加，去路减少，升高血糖。

2、蛋白质代谢：促进蛋白分解，抑制其合成，形成负氮平衡。GCS可提高蛋白分解酶的活性，促进多种组织（淋巴、肌肉、皮肤、骨、结缔组织等）中蛋白质分解，并使滞留在肝中的氨基酸转化为糖和糖原而减少蛋白质合成。

3、促进脂肪分解，抑制其合成。可激活四肢皮下脂酶，使脂肪分解并重新分布于面、颈和躯干部。

4、水盐代谢：有弱的MCS样作用，保钠排钾。引起低血钙，也能增加肾小球滤过率和拮抗ADH的利尿作用。

 [药理作用] 大剂量或高浓度时产生如下药理作用作用。

1、抗炎作用：GCS有快速、强大而非特异性的抗炎作用。对各种炎症均有效。在炎症初期，GCS抑制毛细血管扩张，减轻渗出和水肿，又抑制白血细胞的浸润和吞噬，而减轻炎症症状。在炎症后期，抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织的生成。而减轻疤痕和粘连等炎症后遗症。但须注意，必须同时应用足量有效的抗菌药物，以防炎症扩散和原有病情恶化。

抗炎作用机制：GCS扩散进入胞浆内，并与GR—Hsp结合。同时Hsp被分离。GCS和GR复合物进入细胞核，与靶基因启动子序列的GRE结，增加抗炎细胞因子基因转录，与nGRE结合。抑制致炎因子的基因转录，而产生抗炎作用。

1）诱导抗炎因子的合成。

（1）诱导脂皮素的合成，抑制PA2活性而减少PGs和LTs的生成。

（2）诱导ACE合成，促进缓激肽降解和增加血管紧张素Ⅱ的生成。

（3）诱导炎症蛋白质的合成。而抑制白细胞炎症蛋白酶的生成。

（4）诱导IL-10的合成，而抑制Mφ分泌IL-1，IL-2，IL-8，TNF等致炎因子。

2）抑制炎性因子的合成。

（1）抑制ILs（IL-1，IL-3，IL-2，IL-5，IL-6，IL-8）及TNFα.GM-CSF的合成分泌。

（2）          抑制MΦ中NOS的活性而减少炎性因子NO的合成。

（3）          基因转录水平上抑制ELAM-1和ICAM-1等粘附分子的表达。

3）              诱导炎性细胞的凋亡。

4）              收缩血管并抑制蛋白水解酶的释放。

5）              抑制单核细胞、中性白细胞和MΦ向炎症部们的募集和吞噬功能。

2、免疫抑制作用：GCS抑制MΦ对抗原的吞噬和处理；促进淋巴细胞的破坏和解体，促其移出血管而减少循环中淋巴细胞数量；小剂量时主要抑制细胞免疫；大剂量时抑制浆细胞和抗体生成而抑制体液免疫功能。

3．抗休克作用：

1)  GCS可直接扩张痉挛状态的血管，又能降低血管对CA类的敏感性，而改善微循环，改善或纠正休克。

2)             稳定溶酶体膜而减少MDF的生成，加强心肌收缩力。

3)             抗毒作用，GCS本身为应激激素，可大大提高机体对细菌内毒素的耐受能力，而保护机体渡过危险期而赢得抢救时间。但对细菌外毒素无效。

4）       解热作用：GCS可直接抑制体温调节中枢，降低其对致热原的敏感性，又能稳定溶酶体膜而减少内热原的释放，而对严重感染，如败血症、脑膜炎等具有良好退热和改善症状作用。

4、其它作用

1）    与造血系统：GCS刺激骨髓造血功能。使红细胞、Hb、血小板增多，能使中性白细胞数量增多，但却抑制其功能。使单核，嗜酸性和嗜碱性细胞减少。对肾上腺皮质功能亢进者。可使淋巴组织萎缩。减少淋巴细胞数。但对肾上腺皮质功能减退者。则促进淋巴组织增生而增加淋巴细胞数。

2）CNS: GCS兴奋CNS。出现兴奋、激动、失眠、欣快等，可诱发精神病和癫痫。

3）    消化系统：GCS促进胃酸和胃蛋白酶的分泌，抑制黏液的分泌，可诱发或加重溃疡病。

[体内过程] GCS口服注射均易吸收。药物BPCR达90%，药物在肿中代谢，主要为C4-5双键还原为单键和C3酮基还原为羟基。而后与葡萄糖醛酸或硫酸结合经尿排泄。值得注意的是，可的松和泼尼松需在肝进行氢化为氢化可的松和泼尼松龙（氢化泼尼松）后方能生效。故肝功低下时宜直接使用氢化可的松和氢化泼尼松。另外，肝药酶诱导剂可加速GCS的代谢而减弱其作用。

[临床应用]

1、替代疗法：用于急慢性肾上腺皮质功不全，垂体前叶功能减退和肾上腺次全切除术后的补充替代疗法。

2、严重急性感染或炎症。

1）严重急性感染，对细菌性严重急性感染在应用足量有效抗菌药物的同时。配伍GCS，利用其抗炎、抗毒作用，可缓解症状，帮助病人度过危险期。对病毒性感染，一般不用GCS，水痘和带状疱疹患者用后可加剧。但对重度肝炎、腮腺炎、麻疹和乙脑患者用后可缓解症状。

2）            防止炎症后遗症、对脑膜炎、心包炎、关节炎及烧伤等。用GCS后可减轻疤痕与粘连、减轻炎症后遗症。对虹膜炎、角膜炎、视网膜炎、除上述作用外，尚可产生消炎止痛作用。

3、自身免疫性和过敏性疾病

1）自身免疫性疾病：GCS对风湿热，类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮等多种自身免疫病均可缓解症状。对器官移植术后应用，可抑制排斥反应。

2）过敏性疾病：GCS对荨麻疹、枯草热、过敏性鼻炎等过敏性疾病均可缓解症状。但不能根治。

4、治疗休克：对感染中毒性休克效果最好。其次为过敏性休克，对心原性休克和低血容量性休克也有效。

5、血液系统疾病：对急性淋巴细胞性白血病疗效较好。对再障、粒细胞减少、血小板减少症、过敏性紫癜等也能明显缓解，但需长期大剂量用药。

6、皮肤病：对牛皮癣、湿疹、接触性皮炎，可局部外用，但对天疱疮和剥脱性皮炎等严重皮肤病则需全身给药。

7、恶性肿瘤：恶性淋巴瘤、晚期乳腺癌、前列癌等均有效。

[不良反应]

1、          长期大量应引起的不良反应。

1）皮质功能亢进综合征。满月脸、水牛背、高血压、多毛、糖尿、皮肤变薄等。为GCS使代谢紊乱所致。

2）      诱发或加重感染。

3）      诱发或加重溃疡病。

4）      诱发高血压和动脉硬化。

5）      骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合延缓。

6）诱发精神病和癫痫。

2、          停药反应

1）      肾上腺皮质萎缩或功能不全。

当久用GCS后，可致皮质萎缩。突然停药后，如遇到应激状态，可因体内缺乏GCS而引发肾上腺危象发生。

2）      反跳现象。

[禁忌证]

一般说来。下列为GCS的禁忌证。骨折、重度高血压、活动性溃疡病、糖尿病、创伤、妊娠等。

[用法和用量]

1、            大剂量突击疗法，用于急症。如严重感染和休克。

2、            一般剂量长期疗法，用于自身免疫性、过敏性病。

3、            小剂量替代疗法。

4、            隔日疗法。

第二节  促皮质素和皮质激素抑制药

一、促皮质素（ACTH）

用于GCS停药前后，促进肾上腺皮质功能的恢复。也用于垂体前叶—肾上腺皮质功能的鉴别诊断。

二、皮质激素抑制药。

米托坦：选择性破坏肾上腺皮质束状带而减少GCS分泌，用于不能手术的皮质癌及术后治疗。美替拉酮：能抑制氢化可的松的生成。用于皮质癌，氢可过多症及垂体功能测试。

第三节       盐皮质激素 （MCS）

    醛固酮和去氧皮质酮：保钠排钾。主要用于慢性肾上腺皮质功能减退症