海马CA3区在调控工作记忆操作性DNMTP范式的选择作用

文献解读

阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD）是一种常见的发生在老年人群中的中枢神经系统退行性疾病，其早期临床表现主要以记忆障碍为主，例如：工作记忆受损，后期会逐渐发展为全面的认知功能衰退。

阿尔茨海默病病变部位集中在海马和大脑皮层。在人类大脑中，海马体被认为在解剖学上是对称的，但在功能上存在不同(尤其是在与任务相关的活动中)。据报道，右海马体控制空间信息处理，左海马体负责言语语义表征。

研究表明，NMDA受体GluR 2亚基的不对称分布，引起海马回路的不对称缺陷，在多种小鼠模型中均表现出损害空间工作记忆（spatial working memory, SWM）。关于CA3- CA1海马体回路的不对称性，使用光遗传学技术进一步确定，LCA3对CA1的输入比RCA3的输入导致更大的长时程电位增强(LTP)。然而，海马CA3神经元在工作记忆过程中，从左半球到右半球是否具有不对称放电模式，以及侧化是否受到上游脑区向CA3投射调节，目前尚不清楚。

空间工作记忆根据信息处理过程不同，可以将秒级水平的任务分解为编码、检索、选择（sample，delay，choice）三个阶段。海马CA3在空间工作记忆的重要作用已成为共识，但是CA3在空间工作记忆的哪个阶段起作用，以及CA3的单侧化功能是否与调节SWM相关？基于以上问题，作者利用光纤记录技术，实时记录动物T迷宫延迟非匹配行为范式（delay-no-match-to-place）中神经元活动变化，发现小鼠CA3的神经元活动性，在空间工作记忆的编码和检索阶段均有升高，而左侧CA3神经元在选择阶段作出正确选择时，显示出更高的活动性。

针对SWM秒级水平的特点，作者使用光遗传学方法，实时光控不同的信息处理阶段，发现在选择阶段，抑制左侧海马CA3神经元活动，才表现出损坏小鼠的空间工作记忆。

除了T迷宫工作记忆任务范式，文章同样应用了水迷宫(wDMTP)延迟配对任务。

此外，为了更精确区分工作记忆不同信息处理过程的行为差异，同时最大可能去除非任务模式行为影响，作者采用了触屏操作性行为系统（Lafayette斯金纳箱）的延迟非匹配 (DNMTL)任务范式，同时基于操作箱毫秒级别时间敏感性的优势，结合高时空分辨率光遗传技术，当LCA3或RCA3神经元受到光照抑制时，2秒的延迟模式并没有显示出任何显著的差异；相反，只有当LCA3神经元受到抑制时（非RCA3神经元），延迟5s才会表现出任务成功率显著降低。

该研究阐明了CA3在调控空间工作记忆中的关键作用，强调了MS-LCA3神经环路是单侧化功能的重要支撑。

问题来了

01既然用传统行为学得到了数据，为何还要使用斯金纳箱？

1. 与穿梭箱，条件恐惧测试系统相比，斯金纳箱拥有丰富多变的任务模式，特别有利于研究多个脑区的投射环路，任务模式可根据实验需求自行设计，满足多种行为学实验要求，功能更加综合。

2. 水迷宫、T/Y迷宫等产品主要是单一情景/空间的学习任务。斯金纳箱可以对更为精细的功能行为进行评估，不同任务阶段可以输出多种指标；且箱体体积小，便于进行光遗传&电生理等应用扩展。

02 斯金纳箱为什么可得到更精细化的行为指标？

1. 斯金纳箱采用模块化搭配组件，根据实验需求，可选择不同刺激方式、奖赏方式、行为方式等。

2. 实验模块与动物行为直接关联，软件除了可以分析结果相关的实验参数，并且可直接以事件为单位进行实验记录，所有参数都可以直接导出或者回溯分析。

3. 斯金纳箱的事件记录以毫秒（ms）为单位，所有行为触发结果都可以在ms时间内检测到并做出反馈。对于专注力、决策等研究具有显著优势。

Lafayette斯金纳箱+RWD集成化光遗传系统

神经环路解决方案同步来袭