【摘要】目的 探讨难治性支原体肺炎（Refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia,RMPP)的特点及治疗方法。方法 对我院2007年1月-2013年9月确诊的26例RMPP的临床表现，辅助检查及治疗情况进行回顾性分析。结果 静滴大环内酯类抗生素，疗效不佳时联用头孢菌素或免疫制剂治疗，26例全部治愈。结论 RMPP病情严重，并发症多，疗程长，如果合理治疗,均可治愈。  

RMPP近年来逐年增多，给临床诊疗带来困难，为探讨RMPP的临床特点及治疗方法，笔者将收治26例RMPP病例资料报告如下.

1  资料与方法

1.1 一般资料  目前RMPP没有统一诊断标准，日本学者提出RMPP的定义为应用大环内酯类抗生素1周或以上，患儿依然发热，临床症状和影像学表现继续加重^【1】。俞珍惜等^【2】研究肺炎支原体肺炎患儿发现CRP,ESR及LDH与重症或RMPP有关，当患儿CRP>36mg/l,ESR>47.6mm/h及LDH>250IU/l时可能为重症或RMPP。国内学者普遍认可以下标准：大环内酯类抗生素治疗效果不佳（应用大环内酯类抗生素1周左右，病情未见好转）；?伴发肺外多系统并发症，病情重；?病程长，一般大于3-4周仍迁延不愈。收集我院2007年1月—2013年9月符合MPP诊断标准^【3】和RMPP国内认可诊断条件病例26例，其中男16例，女10例，年龄6月—12岁，--1岁2例，--3岁8例，--7岁10例，--12岁6例。26例均有咳嗽，发热，体温38.5℃-41℃，伴气喘6例，痉挛性咳嗽13例，胸痛3例，咯血丝痰2例，单侧肺呼吸音降低2例，血象：10例wbc数>10x109 /l, 2例wbc>25x109/l,以中性粒细胞升高为主，3例WBC<4x109/l, WBC正常13例，ESR升高20例，26例入院后MP-IgM和/或咽拭子均阳性。

1.2 肺外并发症：其中16例并发心肌损害，LBH,AST升高，其中6例CK-MB升高；3例出现消化道症状，如恶心，呕吐，乏力，肝功能损坏；2例出现血尿和蛋白尿；5例出现充血性斑丘疹，麻疹样皮疹，3例有神经系统病变.

1.3 胸部X线表现：无特征性，多样化，其中单侧斑片状或/和云雾阴影16例，双侧病变4例，胸腔积液2例，肺门/纵膈淋巴结肿大2例，其中1例高分辨CT显示肺不张。

1.4 治疗方法与转归：确诊RMPP红霉素静滴，尤其支原体血症期，剂量20mg-30mg/kg/d,出现严重胃肠道反应或效果不佳时用阿奇霉素静滴，10mg/kg/d,用4-5天，停4天，为一个疗程，总疗程2-4周。或根据血象联用头孢菌素，本组20例联用了头孢米诺钠。合并其他病原体感染用敏感药物，合并EB病毒感染静滴更昔洛韦，10mg/kg/d，1-2周效果明显。高热不退，中毒症状重，胸腔积液，排除结核感染后，给予糖皮质激素治疗，**0.3mg-0.5mg/kg/d静滴，或者强的松1mg/kg/d口服，3-5天热退后，逐渐减量，疗程不超过2周。胸腔积液患儿2-3周积液吸收。对于机体抵抗力低，高热不退，病情严重，免疫功能紊乱患儿用人免疫球蛋白IVIG,400mg-500mg/kg/d静滴，疗程3-5天,或者胸腺肽治疗，本组有1例用了IVIG，效果明显。一例儿童反复面色苍白，口周发绀，喘息，呼吸困难，一侧肺呼吸音减弱，伴发心力衰竭，效果不佳，去外院诊断肺不张，给予雾化吸入，强心，纤维支气管镜检查治疗，病情痊愈，随访2月，未见复发。伴心肌炎（损害）给大剂量维生素C或果糖，肝功能损害给予保肝等，所有患儿疗程10天-28天，全部治愈。

2 讨论

  肺炎支原体（MP)是介于细菌和病毒之间的一种微生物，革兰氏染色阴性，可通过相关致病毒素因子MPN372损伤组织，释放毒素酶，过氧化氢和超氧游离体进行细胞氧化损伤^【4】。作为一种超抗原，特别是PI蛋白抗原性和变异性极强，引起机体强烈免疫反应，产生多种促炎，抗炎介质，甚至发并全身炎症反应综合症（SIRS)^【5】，严重者可危及生命。MPP作为社区获得肺炎，难治性MPP逐年增多，病情重，病程迁延，易出现后遗症，近年引起广泛关注。

  RMPP的发病机制至今不明，目前有以下几个方面的原因：(1)MP出现耐药菌株：和其它微生物一样，近年来发现部分肺炎支原体耐药。国内外许多文献报道分离出耐药菌株，证实耐药现象的存在。辛德莉等^【6】通过分子药敏的方法研究耐药率为59.4% ，耐药机制可能是MP出现变异，尤其PI蛋白的变异，耐药基因有待进一步研究。红霉素对部分MP不敏感，阿奇霉素组织细胞浓度高，是其血浆浓度的10-100陪，在多核细胞肺泡巨噬细胞内浓度为细胞外的79-300陪^【6】，并且和靶细胞不宜分离，半衰期长，对耐药株仍有效。本组19例因红霉素的胃肠道反应及效果不佳改用阿奇霉素后效果明显。（2）异常超强的免疫反应导致机体免疫功能紊乱：在RMPP中MP为一种超抗原，激发机体发生免疫应答，表现为患儿外周血CD4+T细胞明显下降，CD8+ 升高，CD4+ /CA8+明显下降，CD19+ 显著升高，提示患儿T淋巴细胞免疫功能下降，B淋巴细胞异常活化^【7】,B细胞增殖分化障碍，从而使T细胞辅助的抗原特异性抗体产生障碍，病原体不能迅速清除，导致病情进一步加重，甚至迁延。超强免疫反应激活机体释放许多炎症介质及毒素，可以通过各种毒素酶，过氧化氢和超氧游离体或呼吸爆发作用损害机体，人的心，肺，脑，肝，肾，皮肤，平滑肌等组织与支原体存在共同抗原，机体产生抗体可以侵犯这些组织，导致自身免疫损伤，这也是临床表现各异，各系统损害的原因。本组16例出现心肌病变，其他或多或少出现其他系统病变。（3）混合感染：在RMPP中因为存在免疫功能异常，机体免疫力低，容易导致各种病原体感染，Ferwerda等报告MPP患儿混合其他病原体感染者达50%，包括病毒，如EB病毒，CMV病毒等，细菌，如草绿色链球菌，流感嗜血杆菌，肺炎链球菌，衣原体，军团菌等的感染^【8】。本组病例一例混合EB病毒感染，疗程达30天治愈。（4）黏液-纤毛系统的损坏：MP可以凭借粘附蛋白^【4】PI,P30，P116和HMW1-3粘附与呼吸道粘膜上，不宜分离，使纤毛运动功能障碍，加之患儿保护性咳嗽反射较成人差，气道狭窄，痰液粘稠，不宜咳出，气道损伤后，上皮细胞脱落，形成粘液栓阻塞气道，形成肺不张，使病情迁延，治疗困难。（5）诊断不及时，治疗不彻底：因为MPP临床症状多样，体征不明显，胸部X线无特异性，抗体一般一周后产生，容易诊断不及时或者误诊；家属不理解不配合坚持治疗，病情迁延，都可以导致RMPP的发生。

儿童RMPP病例中经常会遇到喘息，特别婴幼儿多表现喘憋，呼吸困难，年长儿多表现呼吸急促，发热明显。本组病例有6例出现喘息，一例伴发了肺不张。日本上原和千叶良报道在MP流行时喘息患儿中MP感染的发生率为20.6%-30%，郭章溉等研究哮喘患儿21%的病人MP-IgM和MP-IgE抗体水平>1:32^【3】。MP进入组织后，会产生大量的炎症介质及细胞因子，如IgE,IL21，IL22，TNF,干扰素等，使Th1/Th2失衡，介导变态反应，导致气道高反应性，从而出现喘息。因此在感染时或者感染后可以出现喘息或者咳嗽变异性哮喘^【1】。本组6例喘息的患儿通过雾化吸入β2-R**，沐舒坦化痰等治疗，喘息逐渐停止。

治疗上几个问题：1，大环内酯类抗生素应用问题：虽然对大环内酯类抗生素出现耐药菌株，但喹诺酮类药物可能对儿童骨骼发育有不良影响，氨基糖甙类耳肾毒性在临床中受到限制，青，链霉素和磺胺药对MP无效，故大环内酯类抗生素仍作为首选，效果已被共识和认可。在支原体血症期首选红霉素，在中后期选阿奇霉素，因为红霉素在血中浓度高，阿奇霉素在组织中浓度高，疗程要足。效果不佳时加利福平口服。2.免疫制剂使用：包括糖皮质激素和IVIG.因为RMPP发病机制中存在异常的免疫反应，甚至SIRS，导致机体免疫损伤，而激素具有抗炎，抗免疫，抗毒素的作用，故在免疫反应过强使用是必要的。IVIG是从健康人的血液或人胎盘血提取的制品，含健康人血中的各种抗体成分，主要是IgG及亚型。它具有提高机体免疫力，中和病原体，保护组织，具有免疫替代和免疫调理作用。RMPP存在免疫功能紊乱及机体免疫功能低下，适合重症MPP的治疗。本组有1例使用IVIG,高热中毒症状很快缓解，肺部体征逐渐消失。3，合并感染治疗：RMPP多伴混合感染，可以检测病原体及做药敏试验，然后选择敏感药物进行治疗。如合并CMV,EB病毒感染及时选用更昔洛韦治疗，以免延误病情。4.迁延性，合并肺不张支原体肺炎时必要应用纤维支气管镜介入治疗^【8，9】：由于存在黏液-纤毛损伤机制，故易出现肺炎迁延，肺不张，闭塞性支气管炎等，必要时进行纤维支气管镜，支气管肺泡灌洗术^【8，9】 介入治疗 ，改善通气，缩短病程。

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