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高血压与慢性肾脏病(CKD)

2021.9.03

  高血压已经成为全球范围内心血管事件和心血管死亡的最重要的危险因素,与其他危险因素相比,高血压发病率高,损害器官广泛,危险权重大。全球范围内,包括终末期肾脏病(ESRD)在内的慢性肾脏病(CKD)发病呈现显著上升趋势,成年人发病率约10%左右,主要的致病因素有高血压、糖尿病、肾动脉粥样硬化、慢性心力衰竭,其中以高血压与慢性肾脏病(CKD)的关系最为密切。因此,在高血压早期,筛查并干预慢性肾脏病(CKD)的发生和进展,已经成为高血压靶器官保护的重要举措。本文简要介绍高血压与慢性肾脏病(CKD)研究进展。

    一、慢性肾脏病(CKD)是心血管事件和死亡的重要的独立预测因子

    慢性肾脏病(CKD)定义为肾脏结构、功能的慢性损害性疾病,表现为估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)下降和(或)肾脏损害标志物的出现,后者包括蛋白尿、非外科性血尿、管型或病理改变等。大样本临床队列研究肯定了慢性肾脏病(CKD)独立于传统评估体系如Framingham之外,预测心血管预后和死亡。

    糖尿病时的尿白蛋白是敏感的心血管事件、肾病进展的危险因素。而对于非糖尿病高血压患者,微量白蛋白尿作为远期心、肾预后——心血管事件、慢性肾功能不全、ESRD的预测,已经逐渐为人们所接受。MAGIC研究入选917例非糖尿病高血压患者,随访11.8年,最新结果显示,基础水平尿白蛋白-肌酐排泄率(ACR)是发生相关慢性肾功能不全和心肾复合终点的独立危险因素,即使控制基线水平的其他危险因素,包括年龄、BMI、血压、胆固醇、肾功能指标等,微量白蛋白尿仍与慢性肾功能不全和心肾事件密切相关。

    eGFR、ACR和尿蛋白定量的大样本研究表明,eGFR<60ml·min-1·(1.73m2)-1与心血管死亡和全因死亡密切相关,ACR和清晨蛋白尿也与心血管病进程和全因死亡相关。另外,在不同eGFR水平下,蛋白尿都具有预测全因死亡、心肌梗死和ESRD的价值,其中一些人群,严重蛋白尿的预测价值甚至优于eGFR。可见,无论肾小球损害轻重,蛋白尿都是一个心肾不良预后的多重危险的整合标志物。当eGFR为80ml·min-1·(1.73m2)-1(慢性肾脏病(CKD)2期)并蛋白尿(+++)时,死亡危险是eGFR50ml·min-1·(1.73m2)-1(慢性肾脏病(CKD)3期)而蛋白尿阴性患者的2倍。

    由此可见,非糖尿病高血压患者,微量白蛋白尿反应血管结构功能损害,伴随着冠状动脉钙化、动脉粥样硬化进展等,可以独立预测心血管和肾脏不良预后。因此,应该推广微量白蛋白尿检测的应用,指导高血压治疗。

    二、高血压时的慢性肾脏病(CKD)筛查不足,诊断遗漏

    高血压合并的慢性肾脏病(CKD)一方面逐渐进展至ESRD,给患者和社会带来巨额的经济负担;另一方面,高血压合并慢性肾脏病(CKD),包括心血管死亡在内的各种心血管事件的风险增加数倍至十数倍,相当部分的慢性肾脏病(CKD)患者在疾病的各个阶段,以心血管事件和死亡改变了转归。因此,高血压合并慢性肾脏病(CKD)已经成为一严重的公共健康和安全问题。

    美国国家健康营养普查(1999~2006年)中,5832例高血压患者中,正常血压、高血压前期与高血压患者的慢性肾脏病(CKD)的发生率分别为13.4%、22.0%、27.5%。然而,全球范围内,高血压和高血压前期有大量的慢性肾脏病(CKD)被临床医师所忽视,临床上未经诊断和治疗的慢性肾脏病(CKD)在全球各个国家均广泛存在。慢性肾脏病(CKD)知晓率低的现象,不仅存在于患者而且也广泛存在于内科多专业的医师中,医师缺乏对慢性肾脏病(CKD)危险因素、发病机制的认识,缺乏对危险人群慢性肾脏病(CKD)的筛查、诊断和干预治疗。因此,患者对慢性肾脏病(CKD)的知晓和认识就更为匮乏。一项资料显示,eGFR<60ml·min-1·(1.73m2)-1和蛋白尿阳性的慢性肾脏病(CKD)患者中,慢性肾脏病(CKD)3期患者的知晓率仅7.5%,慢性肾脏病(CKD)4期患者的知晓率不足50%。即使知道自己是高血压、糖尿病患者,并且已经进入到慢性肾脏病(CKD)3~4期,患者的知晓率也不足20%。

    尽管人们已经认识到糖尿病在慢性肾脏病(CKD)发病中的作用,但高血压对慢性肾脏病(CKD)的致病作用却常常被人们所忽视或低估。一方面是由于敏感、可靠的评价肾脏损害的方法——eGFR和尿微量白蛋白排泄率的检测没有得到应有的重视并得到推广,很多患者直到慢性肾脏病(CKD)发展到中晚期,甚至ESRD阶段时才被发现;另一方面,医师对于高血压合并慢性肾脏病(CKD)的认识远远不足,国内大多数医院非肾脏病专业的诊断程序中,应用慢性肾脏病(CKD)作为诊断名词者微乎其微,致使大量的高血压患者,即使已经出现了蛋白尿,存在eGFR下降,但临床并无相应诊断,也缺乏针对性的干预措施。

    高血压导致的慢性肾脏病(CKD),并非单纯高血压时肾脏血流动力学异常所导致的损害,高血压发病中异常活化的神经内分泌系统、氧化应激、内皮功能损害均参与高血压导致的肾损害。另外,与高血压密切相关并并行、互为因果的其他心血管代谢危险因素,如糖尿病、血脂异常、高尿酸血症、肾动脉粥样硬化基础上的缺血性肾病等,也是高血压相关肾损害常见致病因素。

    当前,评价肾脏损害及诊断慢性肾脏病(CKD)的重要手段,eGFR和蛋白尿/微量白蛋白尿检测已经应用于临床,eGFR远比血浆肌酐水平能够更为准确、精细地显示肾小球滤过功能损害,尿微量白蛋白可以反应早期肾小球血管基底膜的损害。

    三、高血压合并慢性肾脏病(CKD)时血压控制的目标水平

    JNCVII(2003)、K/DOQI(2004)、欧洲高血压指南(2007)推荐高血压合并慢性肾脏病(CKD)时,降压的目标血压应<130/80mmHg。然而,有关慢性肾脏病(CKD)降压靶目标值的争论一直持续。MDRD研究随访6年,血压最低目标值组肾衰风险下降。MDRD和AASK研究发现,低血压目标值可使尿蛋白>1000mg/d或ACR>0.22的高血压患者受益。AASK研究中,ACR>0.22亚组,相当于每天蛋白尿300mg,应用RAS抑制剂控制血压<130/80mmHg,8.8~12.2年随访,降低了包括肌酐倍增、ESRD及死亡的多个终点的危险。一项荟萃分析包括了3个临床研究和2272例非糖尿病慢性肾脏病(CKD)患者,包括蛋白尿亚组,血压目标值定为<(125~130)/(75~80)mmHg,随访2~4年,终点事件并未进一步改善。新近的REIN-2研究也显示,即使尿蛋白阳性,严格控制血压也未能使慢性肾脏病(CKD)患者受益。

    目前,没有证据表明慢性肾脏病(CKD)蛋白尿阴性,血压降至<130/80mmHg会受益;70岁以上的高血压合并慢性肾脏病(CKD)的老年患者,目标血压<130/80mmHg也无受益的直接证据,多数临床研究未入选上述患者;单纯收缩期高血压合并慢性肾脏病(CKD)的目标血压尚缺乏研究。

    多数学者认为,目前尚无充分证据表明,对于所有的慢性肾脏病(CKD)患者,将血压降至<130/80mmHg会进一步受益。血压目标值越低,需要的降压药物种类越多,药物间相互作用、不良反应的风险增加,需要严密监测和防范低血压的发生。高血压合并慢性肾脏病(CKD)的老年患者,合并心血管危险因素多,应该实施个体化的治疗方案,尤其当蛋白尿阴性时,不宜将血压控制的过低。多数学者同意下列方案:高血压合并糖尿病性慢性肾脏病(CKD)、非糖尿病性慢性肾脏病(CKD)-蛋白尿阳性,目标血压应<130/80mmHg;非糖尿病性慢性肾脏病(CKD)-蛋白尿阴性,目标血压应<140/90mmHg。

    四、目前存在的问题和疑惑

    在高血压合并慢性肾脏病(CKD)的诊断治疗过程中,还有许多问题需要澄清和验证,比如:蛋白尿与肾小球滤过率减退间是否完全平行?两者在反应肾损害方面是否存在分离、叠加互补的关系?反应肾小球滤过率的通用指标——eGFR,其精确度、计算方法是否需要规范统一?非糖尿病且蛋白尿阴性的高血压患者,RAS系统抑制剂能否改善肾损害进程?特别是关于高血压合并慢性肾脏病(CKD)时降压治疗的目标血压水平,还有待于深入研究和再确定。

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