关于恩曲他滨替诺福韦片的毒理研究

　　一、恩曲他滨：

　　遗传毒性：恩曲他滨Ames试验、小鼠淋巴瘤试验、小鼠微核试验结果均为阴性。

　　生殖毒性：雄性大鼠给予恩曲他滨人推荐剂量200 mg/日的约140倍暴露量，或雄/雌性小鼠给 予人推荐剂量的约60倍暴露量时，对生育力未见影响。胚胎-胎仔毒性试验中，小鼠、家兔分别给 予人推荐剂量的约60倍、120倍的暴露量（AUC)时，未见胎仔异常和畸形的发生率升高。子代小 鼠从出生前(胎仔)到性成熟期间每日给予人推荐剂量（200 mg/日）的约60倍暴露量（AUC),小鼠子代生育力正常。

　　致癌性：恩曲他滨经口给药的长期致癌性试验中，小鼠给药剂量达750mg/kg/天(相当于治疗剂 量200 mg/天下的人全身暴露量的26倍)或大鼠给药剂量达600 mg/kg/天(相当于治疗剂量下的人 全身暴露量的31倍)时未发现与药物相关的肿瘤发生率升高。

　　二、富马酸替诺福韦二吡呋酯:

　　遗传毒性：富马酸替诺福韦二吡呋酯体外小鼠淋巴瘤试验结果为阳性，Ames试验与小鼠微核试 验结果为阴性。

　　生殖毒性：雄性大鼠于交配前28天开始给药，雌性大鼠于交配前15天开始给药直至妊娠第7 天，富马酸替诺福韦二吡呋酯给药剂量为相当于人用剂量的10倍（以体表面积计算），未见对生 育力、交配能力或早期胚胎发育的影响，但是雌性大鼠的动情周期发生变化。胚胎-胎仔毒性试验 中，大鼠、家兔分别给予人给药剂量的14倍、19倍（根据体表面积计算）时，未见替诺福韦所致 的生育力损害或胎仔毒性。

　　致癌性：富马酸替诺福韦二吡呋酯口服给药的长期致癌性试验中，暴露量最高约为人HIV-1感 染治疗剂量的16倍(小鼠)和5倍(大鼠）。雌性小鼠在16倍于人暴露量时,肝脏腺瘤的发生率升高。 大鼠在最高达5倍人治疗剂量的暴露量时，致癌性试结果为阴性。

　　其他毒性：毒理学试验中，大鼠、犬和猴给予高于或等于6倍人体暴露量（基于AUC)的替诺 福韦和富马酸替诺福韦二吡呋酯，发现引起骨毒性。猴的骨毒性诊断为骨软化症。猴中观察到的骨软化症在降低替诺福韦剂量或停用时是可逆的。大鼠和犬中的骨毒性表现为骨矿物质密度减小。引 起骨毒性的机制目前尚不清楚。

　　在四种动物中均观察到了肾脏毒性，在这些动物中可观察到不同程度的血清肌酐、尿素氮、糖尿、 蛋白尿、磷酸盐尿和/或钙尿的升高，以及血清磷酸盐的降低。这些毒性是在比人体暴露量高2至20 倍的暴露量（基于AUC)下观察到的。肾脏异常（特别是磷酸盐尿）与骨毒性之间的关系尚不清楚。