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Nature子刊:Gabrb1基因的突变引起酗酒

2013.11.29

  英国科学家们在11月26日的Nature Communications杂志上发表的一项研究中指出,他们发现一个调节饮酒的基因——Gabrb1基因,这个基因中两个单碱基对点突变任何一个,都能引起酗酒。

  酒精依赖是一种常见的、复杂的和使人衰弱的疾病,受遗传和环境因素的影响。英国科学家们在11月26日的Nature Communications杂志上发表的一项研究中指出,他们发现一个调节饮酒的基因——Gabrb1基因,这个基因中两个单碱基对点突变中的任何一个,都能引起酗酒。

  这项研究显示,正常小鼠对酒精并无兴趣,当让它们在一瓶水和一瓶稀释的酒精之间做出自由选择时,它们很少饮酒,或者根本不饮酒。然而,具有Gabrb1基因突变的小鼠,非常明显地优先选择饮酒,它们选择含有酒精的饮料,几乎占到它们日常饮水量的85%。

  来自5所英国大学——伦敦帝国学院、纽卡斯尔大学、萨塞克斯大学、伦敦大学学院和邓迪大学——和MRC哺乳动物遗传研究院(MGU)的研究团队,在英国医学研究委员会(MRC)和惠康基金会资助下,发表了此项研究成果。共同第一作者、纽卡斯尔大学的顾问肝脏病学家Quentin Anstee博士称:“仅仅一个基因上遗传密码的很小的一个变化,就能对像酗酒这样复杂的行为产生如此深刻的影响,这真的很让人惊讶。我们正继续这项工作,以确认这个基因对人是否也有同样的影响,尽管我们知道人类酗酒更加复杂,因为环境因素也起作用。但是,这对未来发展更好的酗酒治疗方法,真的具有潜在的指导意义。”

  研究者将微妙的突变插入到随机分布在基因组上的遗传密码中,检测小鼠的酒精偏爱。这引导研究者们发现了基因Gabrb1,这个基因能如此强烈地改变酒精偏爱,因此携带这个基因中两个单碱基对点突变中任何一个的小鼠,更喜欢饮酒(10%酒精v/v——大约是葡萄酒的度数)胜过饮水。

  研究团队表明,携带这个突变的小鼠,和正常小鼠不同,它们通过推动一个杠杆,更愿意努力地获取含酒精的饮料,能够一直这样做持续很长时间。它们在一个小时内,会自动地摄入足够的酒精,变的极度兴奋,甚至不能协调它们的动作。

  酗酒的原因,被追踪到Gabrb1基因上的单个碱基对点突变,这个基因编码beta 1亚组——大脑的GABAA受体的一个重要成分。这个受体响应脑部最重要的抑制化学信号(GABA),来调节脑部活动。

  研究者发现,这个基因突变,能引起受体自发地激活,甚至当常见的GABA触发器不存在时也能这样做。在控制愉悦情绪和奖赏系统的脑部区域——伏核,这些变化尤其强烈。Anstee博士解释说:“包含受体的beta 1 突变,正在改变其结构,在脑部的这个愉悦区域——伏核——产生自发的电活动。当来自这些受体的电信号增加时,饮酒的欲望会如此强烈,以至于小鼠竟然花费比我们预计的更长的时间来努力获取酒精。”

  Howard Thomas教授指出:“我们从以前的人类研究中认识到,GABA系统与酒精摄入的控制有关。我们在小鼠中的研究表明, GABAA受体的一个特殊亚组,具有显著的影响。最重要的是,这些小鼠的存在,能够使我们合作团队调查其中的机制。有一点非常重要,那就是当我们尝试修改这个过程时,应该首先在小鼠,然后再在人中进行。”

  这个项目最初由MRC资助,为期10年,以发现影响酗酒的基因为目的,是由伦敦帝国学院的Howard Thomas教授带领,开始于MRC哺乳动物遗传研究院。这个合作联盟目前包括来自5所大学的研究者。资深研究者是纽卡斯尔大学的Quentin Anstee博士、伦敦帝国学院的Susanne Knapp博士(共同第一作者)、萨塞克斯大学的Dai Stephens教授、伦敦大学学院的Trevor Smart教授、邓迪大学的Jeremy Lambert教授和Delia Belelli博士、MRC哺乳动物遗传研究院的Steve Brown教授。

  MRC的神经科学和心理健康董事会的主席Hugh Perry教授称:“酒精成瘾给个人及其家庭乃至社会都带来沉重的负担。关于饮酒如何逐渐发展到成瘾,我们不明白的地方还有很多,但是这项长期进行的研究表明,在一些人中,可能存在一种遗传成分。如果进一步的研究能够确认,人类中也存在一种相似的机制,那么,将有助于我们辨认那些最具有成瘾发展风险的人,确保他们接受最有效的治疗。”

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