重大进展，曾艺/邵志敏团队发现乳腺癌治疗新靶点
乳腺癌是一种异质性疾病，尤其是三阴性乳腺癌（TNBC）更具有多种不清楚的分子亚组，而且目前只有很少的靶向治疗选择。2019年9月3日， 中科院上海生理生化细胞所曾艺//团队与复旦大学邵志敏团队等人在Cell Research杂志发表题为“Protein C receptor is a therapeutic stem cell target in a distinctgroup of breast cancers”的研究论文。该文章发现PROCR可作为生物标志物将TNBC分层为临床相关亚组，并可为该肿瘤亚型提供新的靶向治疗策略。
肿瘤干细胞（CSCs）在癌症的肿瘤生长、治疗抵抗、复发和转移中发挥重要作用。在乳腺癌中，已证明许多标志物可用于分离富集CSC的细胞亚群。包括CD44，CD24和ALDH1活性。然而，它们不是乳腺癌所有亚型的通用CSC标志物，如CD44hi，CD24lo和ALDHhi，富含CSC的亚群在同一乳房内几乎没有重叠的事实所示。此外，在ER阴性BC和TNBCs的CD44hiCD24-和CD44hi CD24 +组分中均发现了CSCs。不同乳腺癌亚型之间的差异可能很大，因此指定单个CSC群体可能具有挑战性。所有乳腺癌。各种亚型的CSC在分子特征上可能是不同的。在某些亚型中，CSC可能与正常的MaSCs具有相似的特征和调节机制。
为了研究Procr在肿瘤中的作用，研究人员使用了三种不同的乳腺肿瘤模型：MMTV-Wnt1肿瘤优先从干/祖细胞中诱导并与人类基底样乳腺癌共享转录模式； MMTV-PyVT肿瘤与腔B亚型紧密聚集； K14-Cre； Brca1f / +； p53f / +肿瘤与人BRCA1基底样肿瘤相关。在所有三种肿瘤模型中，Procr +细胞分布在一小部分（1-8％）的基底细胞和一些基质细胞中。为了研究Procr +细胞是否富含这些肿瘤中的CSC，从肿瘤中分离出Procr +细胞（Lin-，CD24+，CD29hi，Procr +）和Procr-细胞（Lin-，CD24 +，CD29hi，Procr-）并异种移植到脂肪垫中。有限稀释的接受者移植到FVB受体后，来自MMTV-Wnt1 / FVB肿瘤的Procr +细胞强有力地重建肿瘤，而形成鲜明对比的是，Procr-细胞未能形成肿瘤。
基于ProR表达的TNBC分层靶向治疗模型
这些结果表明Procr +细胞富集MMTV-Wnt1肿瘤的CSC。值得注意的是，之前的一项研究表明移植MMTV-Wnt1基底和腔细胞的混合物，而不是单独的MMTV-Wnt1基底细胞（在混合遗传背景下），可以在移植分析中重建肿瘤。但是，实验数据表明单独在FVB背景中的MMTV-Wnt1基底细胞，特别是Procr +基底细胞，可以在移植后有效地产生肿瘤。观察到的差异可以通过报道影响MMTV-Wnt1肿瘤形成动态的遗传背景的差异来解释。使用MMTV-PyVT肿瘤和K14-Cre； Brca1f / +； p53f / +肿瘤进行类似的实验。分离Procr +和Procr-细胞并异种移植到裸体接受者。有趣的是，它们没有显示出可辨别的肿瘤起始能力，表明Procr表达不优先定义这些肿瘤亚型中的CSC。同样的，异种移植实验表明Procr +细胞富集小鼠MMTV-Wnt1乳腺肿瘤中的CSC。
在这项工作中，研究人员研究了Procr在乳腺肿瘤模型中的功能作用，揭示了Procr表达的生物学意义，发现PROCR可作为生物标志物将TNBC分层为临床相关亚组，并可为该肿瘤亚型提供新的靶向治疗策略。总之，这些数据强化了这样的观点，即PROCR的抑制能够通过直接靶向CSC来抑制PROCR + BC的生长，并证明PROCR抑制性单克隆抗体作为靶向剂抑制该亚组乳腺癌的潜力。
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项目成果
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科技前沿
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