上皮调节蛋白促进唾液腺腺样囊性癌的肺转移

　　研究背景：

　　唾液腺腺样囊性癌（Salivary adenoid cystic carcinoma, SACC）是常见的唾液腺恶性肿瘤之一，其特点是肿瘤生长缓慢，侵袭性强，肺转移率高，预后差。上皮调节蛋白是表皮生长因子家族的成员，有多种生物功能，如抑制某些肿瘤细胞生长、促进纤维细胞等多种细胞生长。本研究旨在揭示上皮调节蛋白在SACC肺转移及EMT过程中的作用机制，研究成果发表在《Theranostics》IF：8.854。该研究lncRNA芯片服务由伯豪生物提供。

　　研究思路：

　　研究结果：

　　1. 上皮调节蛋白在SACC组织中高表达，患者预后差

　　对SACC及SMG组织样本中上皮调节蛋白的表达量进行qPCR定量，并经免疫组织化学验证，确定上皮调节蛋白在SACC中高表达，且上皮调节蛋白表达越高的SACC患者肿瘤组织越大，临床分期越高。Kaplan-Meier生存分析显示，就累积存活率及无转移存活率而言，上皮调节蛋白高表达的SACC患者预后差。

　　2. 上皮调节蛋白诱导体外SACC细胞的预转移，促进体内SACC的肺转移

　　SACC细胞中的作用，研究者通过建立上皮调节蛋白过表达OE细胞系及上皮调节蛋白敲除siEpiregulin细胞系等，对比发现上皮调节蛋白高表达的OE细胞系能促进细胞的EMT、迁移和侵袭过程，此外研究发现OE细胞系在小鼠模型中的转移潜能显著提高。

　　3. 上皮调节蛋白增加内皮细胞的血管生成及通透性

　　利用lncRNA芯片对OE和对照细胞系进行差异基因筛选及功能分析，热图和GO富集分析结果显示除EMT外，血管生成也是显著变化的重要生物过程。rhEpiregulin处理HPMECs，提高了细胞系的毛细血管形成，迁移及通透性。OE细胞系及SACC患者体内均显示血管生成因子VEGFA、FGF-2、IL-8显著提高。

　　4. 外泌体增强肿瘤血管生成和血管通透性，促进SACC向肺转移

　　SACC-83细胞系来源的外泌体可显著提高细胞系的转移特性，且可以转运到内皮细胞中，通过提高血管生成因子的表达，促进内皮细胞的侵袭，内皮管的形成及内皮通透性。此外，一系列外泌体注射实验发现外泌体可以促进肿瘤血管生成，提高血管通透性。此外，外泌体处理体内小鼠肺转移模型显示，肺部转移囊肿数量显著增多。

　　5. 上皮调节蛋白积累的外秘体增强体外内皮细胞的血管生成活性

　　Western blot实验证明OE外泌体中上皮调节蛋白是高表达的，研究发现OE外泌体处理的内皮细胞上皮调节蛋白的表达量升高，管状结构增多，SiEpiregulin外泌体处理出现相反的结果。此外，OE外泌体处理HPMECs细胞系，血管生成因子VEGFA、FGF-2、IL-8的表达均提高。

　　6. 上皮调节蛋白积累的外泌体促进肺转移前微环境的形成及远端远端转移

　　研究发现经OE外泌体处理后，基底膜基质毛细血管增多，血红蛋白量增多，免疫缺陷小鼠的SACC肺转移增强，小鼠肺部转移前微环境的形成，表皮生长因子的表达显著提高。

　　研究结论：

　　本研究通过高通量筛选及一系列体内外实验，报道了上皮调节蛋白的高表达能够促进EMT过程，提高血管生成因子VEGFA、FGF-2、IL-8的表达，且能以外泌体的形式促进SACC向肺的转移，并引起其他不良预后反应。本研究揭示上皮调节蛋白可作为SACC肺转移的潜在治疗靶标。

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