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嗜酸性粒细胞增多与临床

2021.5.14

【摘要】 正常血液中嗜酸性粒细胞仅占粒细胞数比值0.005～0.05，绝对浓度数不超过0．5×109/L。在白介素3(IL3)、白介素5（IL5）和粒细胞／巨噬细胞集落刺激因子（ GMCFS) 等细胞因子调节下，嗜酸性粒细胞具有重要的临床效应，嗜酸性粒细胞具有抗寄生虫作用,也可致炎作用使组织损伤。了解嗜酸性粒细胞增多的发病机制，有助于对嗜酸性粒细胞增多诊断与治疗。

【关键词】 嗜酸性粒细胞；增多；外周血；组织

嗜酸性粒细胞在外周血占白细胞比值0.005～0.05，绝对浓度数不超过0．5 ×109／L。嗜酸性粒细胞具有重要的临床效应，嗜酸性粒细胞增多具有抗寄生虫作用,也有致炎使组织损伤作用［1］。

　　1 嗜酸性粒细胞生理

　　1.1 嗜酸性粒细胞来源

　　嗜酸性粒细胞由多能干细胞先分化为嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞的共同前体，再分化为嗜酸性粒细胞系。白介素3(IL3)、白介素5（IL5）和粒细胞／巨噬细胞集落刺激因子（ GMCFS) 等细胞因子调节嗜酸性粒细胞的生成［2］。其中IL5（也被称为嗜酸性粒细胞分化因子)是嗜酸性粒细胞系中最特异的细胞因子，与嗜酸性细胞的分化有关，刺激骨髓释放嗜酸性粒细胞入血［3］。这三种细胞因子中有一种或几种过度产生时即可发生产嗜酸性粒细胞增多。嗜酸性粒细胞增多而无其他血细胞系增多的疾病通常与IL5的过度产生相关。IL5过度产生的机制可能与过敏状态或寄生虫感染患者Th2细胞反应有关；IL5过度产生也见于某些淋巴瘤及白血病，前者是由于产生IL5的T细胞株恶性增生所致，后者与染色体转位所致的IL5基因转录的激活有关［1］。

　　1.2 嗜酸性粒细胞的迁移

　　嗜酸性粒细胞从血循环进入组织，由内皮细胞上的粘附分予和嗜酸性粒细胞上相对应配体介导，通过内皮细胞之间的通道进入组织。静止状态的嗜酸性粒细胞能表达CDl8( B2整合素)和VLA4(verylateantigeir4 B1整合素)，其表达水平与对应的内皮细胞上受体的亲合力因趋化因子作用而增加。血循环中的嗜酸性粒细胞在内皮细胞P选择素介导下在内皮上滚动，经选择素和其自身相对应配体的作用而粘附于内皮上；再经趋化因子如血小板活化因子或eotaxin作用活化，以及B2整合素与内皮细胞上细胞间粘附分子l(IVACM1)、B1整合素与血管细胞粘附分子I（VACM1)之间的相互作用而牢固地粘附于内皮细胞上，然后通过内皮细胞间的通道进入组织。

　　1.3 嗜酸性粒细胞运动调节

　　嗜酸性粒细胞迁移进入组织由局部趋化因子启动。这些分子可能与生理性转归(嗜酸性粒细胞直接进入胃肠道的固有层)及嗜酸性粒细胞聚集进入炎症组织有关。趋化因子是一类低分予量(8 000～10 000)的细胞因子，调节白细胞运动的作用。介导嗜酸性粒细胞聚集的趋化因子包括花生四烯酸衍生物如白三烯B4(LTB4)、某些脂质介质如血小板活化因子、细菌产物、白介素(如白介素16)和各种化学因子等。大部分趋化因子通过与嗜酸性粒细胞上的受体CCR3结合面与嗜酸性粒细胞发生相互作用。动物实验表明，eotaxin在嗜酸性粒细胞迁移入肠道以及在变应原所致嗜酸性粒细胞在肺的积聚中起着重要的作用；IL5能增强eotaxin的趋化效应。嗜酸性粒细胞增殖和趋化受到IL5和eotaxin的调节，它们能协同并特异性地促进嗜酸性细胞的积聚。

　　1．4 嗜酸性粒细胞的主要功能

　　嗜酸性粒细胞限制嗜碱性粒细胞在速发型过敏反应中的作用，嗜酸性粒细胞可产生前列腺素E抑制嗜碱性粒细胞合成和释放生物活性物质，嗜酸性粒细胞可吞噬嗜碱性粒细胞所排出的生物活性颗粒并释放组胺酶类，破坏嗜碱性粒细胞释放组织胺活性。嗜酸性粒细胞参与对蠕虫的免疫反应，借助细胞表面的FC受体和C3受体粘着于蠕虫体上，并释放颗粒内所含的碱性蛋白和过氧化物酶等酶类损伤蠕虫体［4］。

　　1．5 嗜酸性粒细胞的生存与破坏

　　嗜酸性粒细胞与中性粒细胞不同．它在组织中能生存较长时间(可能是几周)，生存时间的长短依赖于微环境中的细胞因子，IL3、IL5和GMCSF受体仅存在嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞以及骨髓中它们的前体细胞。组织中嗜酸性粒细胞的寿命目前还不清楚，但体外试验表明IL3、IL5和GMCSF抑制嗜酸性粒细胞凋亡的作用至少长达12 d～14 d，而在缺乏这些细胞因子情况下，嗜酸性粒细胞的生存期不到48 h。组织中的嗜酸性粒细胞通过自身分泌(上述三种细胞因子)作用可调节自身的生存期。

　　2 嗜酸性粒细胞增多的发病机制

嗜酸性粒细胞增多见于变态反应性疾病、蠕虫感染、某些药物反应、皮肤病、肺浸润嗜酸性粒细胞增多症、某些血液病、肿瘤、某些内分泌疾病及急性传染病恢复期时等［5～20］。

　　2．1 变态性疾病与遗传

　　20％～30％人群先天性获得变态反应性疾病常伴有IgE抗体，这可能与高亲和力的IgE受体基因和位于5号染色体长臂3区1带的IL4和IL5基因旁的基因位点有关。研究表明，嗜酸性粒细胞增多与6号染色体主要组织相容性复合物的I类基因旁的基因位点有关。

　　2．2 迟发相反应

　　许多过敏性疾病患者在暴露于变应原后3 h～4 h即开始出现进行性的反应，8 h后达高峰，几天后消退，这一过程称为迟发相反应(1atephaseresponse)，常伴有嗜酸性粒细胞浸润。嗜酸性粒细胞浸润在反复暴露于变应原的慢性炎症的发生中起着重要作用。

　　2．3 Th2细胞和肥大细胞对嗜酸性粒细胞的调节作用
　　肥大细胞参与了暴露于变应原后嗜酸性粒细胞的启动［2］，但它在嗜酸性粒细胞增多过程中的重要性目前还不清楚。经lgE活化后，肥大细胞通过产生促炎介质(如IL1和TNFa)及嗜酸性细胞产生的细胞因子(如IL4和IL5)与嗜酸性粒细胞一起促进气道炎症的发生，这些物质反过来诱导趋化因子生成而吸引嗜酸性粒细胞。在某些过敏性疾病的动物模型中，未能证实过敏反应的发生需要肥大细胞的参与。但却证明Th2细胞能产生IL4、IL13及IL5，前两者能促进IgE和VCAMl产生，后者促进嗜酸性粒细胞的聚集，从而促进过敏反应。遗传因素和与抗原接触的条件决定着肥大细胞和T细胞在嗜酸性粒细胞凋节中的作用强度。

　　2．4 嗜酸性粒细胞的致炎和细胞毒效应

　　嗜酸性粒细胞一旦进入炎症区域，便可能发生凋亡并很快被巨噬细胞清除。嗜酸性粒细胞凋亡受IL3、IL5、GMCSF调控［21～24］，但如果经IL3或IL5或GMCSF刺激后，它们的生存时间延长并能增加对其他活化物的反应性。经此方式活化的嗜酸性粒细胞表达大量的细胞因子、免疫球蛋白及补体的受体。嗜酸性粒细胞在活化后能产生特有的毒性炎性介质，以颗粒形式储存于细胞内。这些颗粒包含有晶体状核心和基质，核心的成分主要为碱性蛋白(major basicprotein)，基质由嗜酸性粒细胞阳离子蛋白、嗜酸性粒细胞衍生的神经毒素及嗜酸性粒细胞过氧化物酶组成。阳离子蛋白具有一定的致炎作用。体外试验发现。与嗜酸性粒细胞增多患者体液浓度相似的主要碱性蛋白、嗜酸性粒细胞过氧化物酶和嗜酸性粒细胞阳离子蛋白对呼吸道上皮具有细胞毒性效应。阳离子蛋白能导致靶细胞膜形成非电压敏感的和非离子选择性的毒性孔道。从而增加其他毒性分子的进入。主要碱性蛋白导致食管毒蕈碱M2受体功能障碍而直接增加平滑肌细胞的反应性，并触发肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒。另外，嗜酸性粒细胞通过产生趋化因子（如Rantes、eotaxin和血小板活化分子)增大炎性瀑布效应，从而加速嗜酸性粒细胞向炎症部位聚集。

此外，在嗜酸性粒细胞过氧化物酶作用下生成的过氧化氢、卤酸及由嗜酸性粒细胞呼吸生成的超氧自由基可引起进一步的损害。活化的嗜酸性粒细胞最终产生多种炎性细胞因子(IL3、IL5和GMCSF)，在免疫反应的多个方面起着重要的调节。

　　3 嗜酸性细胞粒增多的检查与诊断

根据嗜酸性粒细胞增多的程度分为轻度（ 0．5×109／L～1．5×109／L)，中度(1．5×109／L～5．0×109／L)和重度(>5．0×109／L)。嗜酸性粒细胞增多最常见的原因是蠕虫感染，但在工业化国家最常见的原因是变应性疾病。诊断时应了解患者有无哮喘、鼻炎或湿疹史(变应性原因)，是否去过地方性蠕虫类寄生虫病(如血吸虫病)流行区，有无宠物狗饲养史(犬弓蛔虫感染的可能)，有无癌症的症状及药物过敏史等。药物所致的嗜酸性粒细胞增多一般是良性的，但有时可能伴有组织损害，大部分病例停药后嗜酸性粒细胞增多即会消失。骨髓或血液中嗜酸性粒细胞形态学特征异常如幼稚细胞增多或核型异常提示嗜酸性细胞白血病。嗜酸性粒细胞积聚局限于特有的器官见于嗜酸性粒细胞性蜂窝织炎(Well综合征)、嗜酸性粒细胞性局限性肺炎和嗜酸性粒细胞性筋膜炎(shulman综合征)。嗜酸性粒细胞增多伴有血管炎、神经病变和哮喘病史提示ChurgStrass综合征。无确定病因的中度重度的嗜酸性细胞增多同时有器官受累，应考虑特发性高嗜酸性粒细胞综合征。值得注意的是，近年来有关肿瘤患者血液中嗜酸性粒细胞增多的报道逐年增多，不明原因嗜酸性粒细胞增多［16～20］，应注意肿瘤的排查。

　　4 嗜酸性粒细胞增多症的治疗

对有器官受累的嗜酸性粒细胞增多的患者。不管器官受累程度如何都应以药物治疗或手术治疗，其目的是减少嗜酸性粒细胞并阻断嗜酸性粒细胞产物的效应。

　　4．1 许多药物能够抑制嗜酸性粒细胞的产生、产物的生成或其作用

　　这些药物包括糖皮质激素、骨髓抑制药物和a干扰素。糖皮质激素是最有效的减少嗜酸性粒细胞增多的药物，能够抑制炎性细胞因子基因的转录。包括IL3、IL4、IL5、GMCSF和各种趋化因子，对于糖皮质激素有抵抗的患者有时需用其他药物如骨髓抑制药物(如羟基脲或长春新碱)或a干扰素。a干扰素能抑制嗜酸性粒细胞脱颗粒和效应物的功能。亲环素(如环孢素)能阻断多种嗜酸性粒细胞活化的细胞因子(如IL5和GMCSF)的转录。

　　4．2 干扰嗜酸性粒细胞趋化信号的药物包括LT拮抗剂和抑制剂

　　5脂加氧酶抑制剂(如zileuton)能阻断LT合成的限速步骤，从而抑制嗜酸性粒细胞趋化物LTB4和硫肽类LT即LTC4、D4和E4的生成，减少慢反应时嗜酸性细胞在气道的浸润。LTD4受体（也是LTC4和ITE4共同的受体)阻断剂(如zafirlukasst)能防止平滑肌细胞收缩和IT介导的血管通透性增加，减弱哮喘患者运动诱发的支气管痉挛并能改善肺阻塞。第三代抗组织胺药物如两替立嗪(cetrizine)能抑制变应原刺激后嗜酸性粒细胞的积聚和空泡形成，在体外能直接抑制嗜酸性粒细胞的作用。Cromolyn和萘多罗米(nedocromil)能抑制嗜酸性粒细胞的效应，如抗体依赖的细胞毒性作用。磷酸二酯酶抑制剂能升高嗜酸性粒细胞内cAMP的浓度，进而抑制细胞内信号传导，导致嗜酸性粒细胞活性的减弱。

　　4．3 特异性调节嗜酸性粒细胞生成和功能

　　为嗜酸性粒细胞增多的治疗开辟了新的途径。抗IL5抗体是特别有希望的一种，动物实验表明，它对过敏性气道疾病有效。另一种抑制嗜酸性细胞增多的途径是阻断IL5或extaxin与其受体的相互作用。体外实验表明，抗CCR3的单克隆抗体能抑制这一受体的所有配体。另外还可用IL12抑制IL4 和IL5的产生，从而使Th2细胞反应不占优势，并降低暴露于变应原后肺部嗜酸性粒细胞的增多。另一分子治疗途径可通过于扰CDl8与ICAM或VLA4与 VCAM1的相互作用阻断嗜酸性细胞粘附到内皮上。利多卡因和磺脲类受体阻断剂也具有抑制嗜酸性粒细胞IL5活性的作用。在哮喘患者中的初步的临床试验表明，利多卡因具有抑制嗜酸性粒细胞积聚的作用。

多种疾病都可导致嗜酸性粒细胞增多，白介素3(IL3)、白介素5（IL5）和粒细胞／巨噬细胞集落刺激因子（ GMCFS) 等三种细胞因子调控嗜酸性粒细胞。调控嗜酸性粒细胞的趋化和活化以及细胞生存与凋亡之间的平衡。了解这些过程，有助于理解嗜酸性粒细胞相关疾病的发病机制、正确评价及治疗。

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周锦帆