浅谈遗传诊断的反例
在精准医学的框架中，基因诊断是临床诊疗的环节之一。跟其它的诊断检测一样，它自有其标准，马虎仓促的诊断不但贻误病情，严重的状况就是草菅人命。
今年9月15日，诸大美国媒体机构报道了LabCorp诊断公司与Wuth一家的5000万美金的诉讼官司。尽管这一诉讼似乎已经尘埃落定，但对于我们诊断咨询界，却似乎不应就此翻篇，遗忘痛苦。我们是不是从这一案例中反思一番，有则改之，无则加勉呢？而对于诉讼的另一方，Wuth一家，也仅是为家庭里的小患者得到了一份经济保障，而相应的社会问题，家庭问题，则是漫长的，更不会随着胜诉而告终。
首先我们从Wuth一家的家族病史谈起。
Wuth夫妇在2002
年迎来了他们的第一个孩子，是一个健康的男孩。夫妇俩一直想要更多的孩子。但他们的情况和其他家庭不太相同。Wuth家的男主人，Brock（II2）有一个严重残疾的母方姨母（I1)和母方表姐（II1）。由于诸多原因母方姨母遗传检测未有实施。而导至表姐残疾的遗传原因是一个9号和2号染色体水平上的变异，称为染色体间的非平衡易位(unbalanced
chromosome translocation)。在得知这一情况后，Brock也进行了遗传检测,
结果表明Brock是这一位点平衡易位的携带者。本案例中的先証者是已经出生并有缺陷的小Oliver.如果个体携带的是平衡易位，这些个体通常并不表现任何临床异常，如Brock，Brock的妈妈，和Brock的舅舅，即图中所示的II2，I3和I2。而这些平衡易位的携带者均有50%的几率将这一变异传递给下一代。这些平衡易位的隐患包括可能导至流产，并且在向下一代传递是均有不同程度的风险突变为可能有像Oliver，或Brock的的表姐那样的严重致畸的非平衡易位。Brock一家的家系图谱见图一。有关染色体平衡易位和平衡易位的概念简介见后注。
图一. Wuth 家系图谱，箭头表示患病的Oliver。
现在再回到Wuth夫妇的就诊过程。
2007年Wuth太太再次怀孕，夫妇俩为了确保自己的第二个孩子还像第一个一样健康，他们寻求了产前遗传咨询与诊断。他们向自己的妇产科医生特别强调了Brock携带有染色体平衡易位，并表明在此之前他们已经有多次流产。最后，他们表明，夫妇两个不想有一个像Brock表姐那样携带染色体非平衡易位的残疾孩子诞生。
于是，他们的妇产科医生在 Valley Medical Center（VMC) 给Wuth夫妇预约了进行绒毛膜胎儿样品取样用以鉴定染色体易位，并同时要求针对这一家庭的特殊情况进行遗传咨询。
不幸的是错误从Wuth太太被转至Valley Medical Center 就开始接二连三的发生了。
首先，产前遗传诊断和咨询涉及到一个家庭的未来，关系到一个将要诞生的孩子健康与否，需要谨慎又谨慎。美国各个协会，如美国医学遗传协会（American
College of Medical Genetics), 美国分子病理学协会 (Association for Molecular
Pathology), 还有美国妇产科协会(American Congress of Obstetricians and
Gynecologists)等等，都有相应条款和指南来严格管理产前检测。对于像Wuth夫妇这种有家族史的病人的产前检测，更应该是管理的重中之重。
但Wuth夫妇并没有得到正确的重中之重的礼遇对待。
VMC只是给他们安排了绒毛膜胎儿样品取样却没有安排对应的遗传咨询（第一个错误!)。取样后，按照美国CAP临床实验室的规定，只有专业人员才有资格给病人安排相应的检测项目并填写检测表格，以确保检测方接受到细致全面的病人背景材料。而在Wuth太太取样的当天，由于专业遗传咨询人员的缺席，当时的值班医生就擅自指定这一部分
由一个助手，一个资历并不合格的人员越俎代庖代替了(第二个错误！）。之后这个助手将填写的检测项目表格和所取绒毛膜胎儿样品送交LabCorp，来检测这一易位是否存在。尽管值班医生已经授意要提交Brock的检测报告，但助理只是在检测表格上表明了Wuth先生的家族病史为阳性，
却未把Wuth先生先前的遗传检测报告附上作为家族病史的一部分送交LabCorp（第三个错误！）。这里不得不表扬一下Wuth一家最初就诊的儿童医院遗传咨询的到位。他们明确指出这一平衡易位在遗传传递中可能变为非平衡的风险，并特别指出，荧光原位杂交（FISH）检测是最适合检测这一突变的技术手段。但在送交当天，这个助理只被值班医生特别叮嘱提交胎儿核型这一常规检测，因而也没有要求FISH这一更直接，更灵敏的检测项目（第四个错误！但这个错误是由于值班医生的疏忽导至，而非助理的责任）。过后值班医生也并没有向LabCorp确认，是否需要安排额外的遗传检测以确保无误（第五个错误！）。
Wuth一家的厄运并未随着就诊过程在VMC的结束而终结。错误还在继续。
样品被送到Labcorp后，一个缺乏产前诊断经验，还在接受培训中的技术员被安排单独做胎儿的核型检测（第六个错误！参照CAP临床实验室的Laboratory
Personnel 部分和Competency Assessment
部分）。之后这个技术员并没有按照CAP临床实验室的的实验前要求来检查样品，查对病人信息（第七个错误！详见CAP 的 Pre-analytic
规则）。因此也就没有看到检测表中家史阳性的标识，也并不知道这一核型检测目的是去着重检查一个染色体易位。而没有经验的人员进行核型分析时，特别是不知道送检查目的，出现假阴性的漏检事故是十分有可能的。
这个技术员读片后认为结果是正常的，这一唯一的检测分析结果也获得了实验室主任的批准（第八，九个错误！见CAP analytic, post
analytic部分和实验室 TeamLeader
的责任部分）。这一检测过程，对于一个慎之又慎的产前诊断，竟然没有安排第二个人审核结果，实验室主任在作做最后的审核批准时竟也没有询问这个家史阳性是什么意思？是什么样的家庭背景？这一产前诊断的目的是什么？这个阴性结果有无有经验的人员检查？等等一些列检测前后的错误，导至一个错误的“正常”结果就堂而皇之的反馈给了病人家庭。
于是就产生了这样一份报告，“胎儿核型分析显示，为正常男性核型（第十个，也是最不可挽回的错误！）。注解：这一结果并不排除由于这一技术分辨率的限制而导至的微小染色体或先天缺陷漏检。”这里水晶想强调的一点是这一类免责性的注解在临床解读的报告中是常有的，但这并不是说有了这一注解就有了保护伞，就可以将所犯错误归之为技术缺陷。只要犯了错误，那就要为这一错误负责。之后，这一“好”消息由一个LapCorp资深人员电话告知了Wuth夫妇，“为正常男性核型，不携带染色体易位。”并将检测报告发送至Wuth太太的产科医生那里。
自此，Wuth夫妇安心等待自己的第二个健康孩子的降生。
但小Oliver的到来顷刻把Wuth夫妇的美后愿望破灭了。初生的Oliver 头颅狭小并倾斜扭转。指趾微小，手指细长而手体偏小。肌肉僵直而导至双腿无法拉直。小Oliver由于无法正常喂食进而体重迅速下降。他的诸多发育指标也远远落后。
随后证实小Oliver携带致病的非平衡染色体易位。这一缺陷带给小Oliver的是行动障碍，语言障碍，视觉障碍以及IQ70的整体脑发育滞缓。小Oliver需要终生24小时看护（见图二）。
之后Wuth夫妇开始了他们的讼诉。他们指责由于VMC
和LabCorp的疏忽，导至了他们的残疾孩子的诞生。经过长达去5年的讼诉，申诉，反申诉的漫长过程，最终，Washington Appeals
Court最终裁定由Valley Medical Center
和LabCorp共同赔偿Wuth夫妇5000万美金，以供小Oliver的医疗，照顾所需。
也许，It is a good deal, isn't it? 但有多少钱比有一个健康的孩子更重要呢？
一个无法挽回的恶果总是有多个小错误一个个累计而成。如果其中的某次错误被敏感的捕捉，那么就不会有现在Wuth家庭的悲剧，也不会有这个巨额讼诉的产生。
让我们假设，如果，Wuth 夫妇接受了正规专业的遗传咨询服务；如果他们的送样有专业人士完成，表格有合格人员填写；如果有一个严格仔细的值班医生；当然还有，如果有一个有经验的技术人员操作检测；如果检测结果是严格按照临床检测要求审核解读。。。。。。
但结果是，这些如果都没有发生。这不得不让我们反思，这究竟是一个意外的个例，还是一个系统性的错误？如上所述，共有大大小小十余个错误在不同的时间地点发生。假设有一个错误被捕捉到，就有可能重新鉴定，给小Oliver一个正确的诊断。但这么多凌乱的错误就在这么多专业人士的审视下发生了，直至小Oliver带着最大的错误降生在这个世界上。
小Oliver今年7岁了。他不能像其他孩子一样奔跑，不能上上下下调皮的爬楼梯。他只能说几十个单词。Oliver的世界里只有他最亲近的几个家庭成员，他还不能理解更多的人。
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遗传诊断和咨询作为疾病诊疗过程中的关键步骤，需要临床医生，助手，实验室诊断师，技术人员，咨询师等所有环节的流畅的沟通和充分的讨论。在美国这样一个监管和质量管控很成熟的环境里仍然发生这样令人遗憾的案例，初听匪夷所思，细细分析则知，失去严格质量管控的诊疗过程导至这样的案例又是必然。这一事件在警示美国诊断界的同时，也给国内同行敲响了警钟。在全国基因诊断风起云涌的当下，在精准医学概念已经逐步切入医疗系统的历史时刻，构建一个高质量的管理和操作体系，专业正确的解读，传递遗传信息，即是立法者的责任，也是每个从业人员应当秉承的宗旨。所以，当我们面对病人，面对病人的文件，拿起病人的样品，请想一想遗传咨询和诊断带给了Wuth家庭什么，让我们谨慎再谨慎，专业再专业。
参考网络连接：
1. Wrongful Birth Lawsuit Ends in $50 Million Verdict. By Pintas & Mullins Law
Firm. http://www.medicalmalpracticelaw ... /09/wrongful-birth-
lawsuit-ends-in-50-million-verdict.html.
2. Jury awards $50 million verdict against LabCorp, Wash. hospital. By Michael
D. Abernethy / Times-News.
http://www.thetimesnews.com/article/20131213/News/312139858
3. LabCorp loses appeal in wrongful birth case, ordered to pay part of $50
million judgment. By Times-News.
http://www.thetimesnews.com/article/20150827/NEWS/150828952
4. www.courts.wa.gov/opinions/pdf/714970.pdf
后注：染色体平衡易位和染色体非平衡易位。在遗传学上，染色体易位是两条非同源染色体之间的遗传物质重组交换。这种易位重组可以是单纯的在两条染色体之间的交换而没有由此产生的遗传物质丢失或重获，这种易位叫做平衡易位。而对应的，如果这种交换导至遗传物质的丢失或获得，则成为非平衡易位。一般来是，平衡易位导至个体异常的可能性小一些。
