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反应提速1000000倍!张新星团队质谱分析成果登上《JACS》

2022.8.15

  微液滴质谱探索自发超快的C-H/N-H氧化偶联反应

  近日,南开大学张新星研究员在微液滴质谱分析领域取得了又一重要突破,他们在室温下将一系列反应底物的水溶液喷雾成微液滴,生成了一系列的C-H/N-H氧化偶联产物,这些产物以自发和超快的方式惊人地产生。与相同的体相反应相比,反应速度加快了6个数量级。基于关键自由基中间体的质谱分析,他们认为微液滴表面存在的超高电场(~109 V/m)通过氧化夺取底物的一个电子,促进了C-N偶联反应的发生。该工作预示着微液滴化学在构建C-杂原子键的良好绿色前景。

  C-N键的构建是有机化学中最重要的反应之一,它促进了多种天然产物、农用化学品和药物的模块化合成。传统的C-N键形成方法涉及芳基卤化物或硼酸的胺化,包括著名的钯催化的Buchwald-Hartwig芳胺化反应、铜催化的Chan-Evans-Lam偶联反应及Ullmann型C/N偶联反应。而氧化C-H/N-H偶联近年来发展成为一种有前途的新方法,它避免了底物的预功能化。然而,触发反应需要强氧化剂或高温条件,阻碍了脆弱官能团进入底物,并可能引发不必要的副反应。因此,在温和条件下的光诱导和电化学氧化C-H/N-H偶联受到越来越多的关注,显著地提高了底物的多样性。从机理上讲,这些反应是通过电化学或光催化从反应底物上夺取一个电子,生成相应的阳离子自由基,并进一步发生C-N偶联反应。

  在本工作中,仅仅使用底物,不需要过渡金属催化剂、强氧化剂、高温、有机溶剂、光和电化学电池等条件,在水喷雾生成的微液滴中,就实现了氧化C-H/N-H偶联。近年来,水微液滴化学成为一个令人兴奋的领域,因为许多原本在水溶液中难以进行的化学反应,通过微液滴可以自发发生,甚至可以被加速到原来的一百万倍。该方法已成功地用于加速许多不同的有机反应。微液滴的一系列独特性质,如极端pH条件、部分溶剂化、试剂的富集和排列、超高电场等被认为是反应加速的原因,其中最有趣的性质是在微液滴表面自发形成的超高电场(~10 9 V/m)。该电场甚至可以撕裂水中的OH -,在微液滴中产生电子和•OH, 由此产生的电子和•OH可以进一步引发还原和氧化反应,这看似完全矛盾的两个性质居然同时存在,使得微液滴成为了“神奇的矛盾统一体”。

  由于氧化C-H/N-H偶联的关键步骤是通过氧化底物去除一个电子,本研究的主要策略是利用微液滴在气液界面的超高电场从底物中夺取电子,产生底物的阳离子自由基。底物多为具有扩展π共轭体系的芳香化合物,因此它们的氧化电位应该低于OH -。改工作采用鞘气喷雾的方式产生水微液滴,在质谱中直接观测到了N,N-二甲基苯胺的阳离子自由基(DMA •+)、吩噁嗪的阳离子自由基(POA •+),以及C-N偶联产物的质谱(图1)。

图1. 水微液滴中DMA和POA自发进行的C-N偶联反应的质谱分析。

图2. 微液滴促进的五种自发的氧化C-H/N-H交叉偶联反应。

  此外,本工作还研究了其他四种氧化C-H/N-H偶联体系。这些反应主要发生在DMA与吩噻嗪(PTA)、DMA与4,4'-二甲基二苯胺(DTA)、4-甲氧基苯酚(MOP)与POA、MOP与PTA之间。研究结果表明,这五种不同的反应在微液滴中都是自发的,并且都是超快的。

  图3 . (a) DMA与POA之间自发的自由基/自由基偶联反应;(b) MOP与POA之间自发的分子/自由基偶联反应。红框表示的物种是在质谱中观察到的。

  以DMA和POA之间的反应作为自由基/自由基偶联的例子(图3a),以MOP和POA之间的反应作为分子/自由基偶联的例子(图3b)来讨论这些产物的形成机理和动力学。反应的第一步是通过微液滴表面的高电场从底物上去除一个电子。接下来,POA •+(4)被脱质子,形成化合物(5),该化合物在电场中也会失去一个电子,在 m/z 182处形成一个 (POA-H) +的小峰,即POA的乃春(6)。然后,(3)和(5)发生自由基/自由基交叉偶联构成C-N键,形成质荷比为 m/z 303的产物(7),比最终产物多一个质子。随后(7)脱质子产生了不带电的产物(8),由于产物(8)仍然暴露在微液滴上的电场中,在 m/z 302处也可以看到它的阳离子自由基(9)。(6)也可以与(3)直接反应生成(9)。所有支持这一机制的关键自由基和中间体都可以在质谱中观察到。中性MOP分子和POA •+形成C-N键的机理步骤是分子/自由基偶联(图3b)。自由基/自由基偶联和分子/自由基偶联之间的另一个细微差别是形成质谱可观测的带电的(Product+H) +物种(7)或形成质谱不可观测的中性的Product+H物种(11)。在涉及MOP反应的质谱图中,(Product+H) +的峰几乎可以忽略不计,这表明MOP形成C-N键的关键步骤确实是分子/自由基偶联,产生中性物质。图3b中的其他步骤与图3a中的类似。

  该文章发表在Journal of the American Chemical Society上,本文的第一作者是南开大学的博士研究生张冬梅。

  参考文献

  High electric field on water microdroplets catalyzes spontaneous and ultrafast oxidative C-H/N-H cross-coupling

  张冬梅,苑旭,宫矗,张新星*,JACS, 2022, https://doi.org/10.1021/jacs.2c07385

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