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董梦秋:破译衰老密码

2016.5.20

   办公桌上、窗台上,摆满了绿植,还有一个精致的小鱼缸,四平方米左右的办公室干净温馨。在见识前几位PI简陋的办公室后,这里的风景让人眼前一亮。“哈哈,肯定是黄牛说的,他老说我这是闺房。”董梦秋的一串爽朗笑声瞬间让我轻松许多。

   受“女生不太擅长理科”这种根深蒂固观点的影响,我向来对很牛的女科研人员心生敬畏。而翻看董梦秋的简历——2001年获耶鲁大学分子生物物理学与生物化学系博士学位,2001—2003年在美国加州大学圣地亚哥分校医学院做博士后,2003—2007年在美国斯克利普斯研究院做博士后,2007年加入北京生命科学研究所,一看就是超级“学霸”。

   但是带着几分魔性的“哈哈哈”让眼前的董梦秋不再高冷。简洁的黑色上衣,简单挽起的长发,明朗的笑容,如果不是她不时蹦出的我听不太懂的名词,你会感觉她就是个邻家大姐,年轻,阳光。

   “别人听说我是做衰老研究的,都来问我怎么可以保持年轻,我说这是秘密,绝对不可以告诉你们。哈哈哈。”泡一杯茶,董梦秋开始跟我们分享“不能说的秘密”之外的她的研究内容。

   衰老研究是生命科学领域近几十年的热点方向。董梦秋介绍道,上世纪90年代以前,大部分人觉得研究衰老没有意义,认为衰老是随机、不可调控的。一直到1993年,一位线虫研究专家在线虫里发现一个基因突变,这个突变可导致线虫的寿命翻倍。后来有人在果蝇里也发现胰岛素信号通路跟衰老有关,在人类遗传学资料中也有线索支持,研究空间被打开。

   董梦秋的一个研究方向是以线虫为模型研究衰老。他们的重要成果是,发现钙离子/钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ和蛋白磷酸酶Calcineurin也参与线虫的寿命。这项工作2013年发表于eLife。另外,董梦秋实验室与北大程和平实验室合作,发现线粒体的“超氧炫”频率可以预测线虫的寿命。这一结果对于衰老研究有重大意义。

   “简单来说就是给线虫算命。线虫平均寿命是21天,我们发现,可以利用线粒体的一个生理现象,在线虫长到第三天的时候,预测它能活多少天,准确率可以达到60%左右。”董梦秋说,这意味着衰老是个程序,是可控可调的。

   在做线虫研究的工程中,董梦秋无意中进入另一个领域——蛋白质化学交联结合质谱鉴定技术(CXMS)。这是一种能够提供丰富的蛋白质折叠与蛋白质相互作用的信息的新技术,它能帮助测定蛋白质的结构以及蛋白质复合物亚基之间相互作用的界面。

   董梦秋团队优化了蛋白质化学交联结合质谱鉴定技术的各个实验环节,由此提出了一套完整的基于高精度质谱鉴定化学交联肽段的方法,“优化的环节包括样品制备、色谱方法、质谱方法和数据分析。凡是我们能想到的都比较测试过了。”董梦秋说。

   在此基础上,董梦秋团队与中科院计算所开发了一种化学交联多肽的鉴定软件pLink。“pLink针对交联肽段的质谱数据进行了一系列的设计与优化,预处理、打分、评价、标图等环节均有自己的独到之处,是鉴定交联肽段的利器。这一软件可以从两条交联肽段的二级质谱图中同时鉴定两条多肽的序列及交联位点。”董梦秋说。

   为了训练pLink软件,董梦秋团队采集了700多套合成肽段的交联质谱数据,前后做了上千次实验,为了保证质量,都是手工上样完成的。优化后的CXMS技术适用的样品范围更广,不依赖于特殊的交联剂,具有极高的通用性。普通的生物实验室,只要能找到高精度质谱仪分析交联样品,就可方便享用CXMS技术。

   pLink解决了交联质谱数据分析中的两大难题,即复杂样品的大数据库和交联鉴定的质控问题。“这两个问题解决了,CXMS就可以为很多生物领域的研究人员服务了”,董梦秋说,“这是我们比较自豪的事情,因为以前国内很少有这种创新的工具和技术,大部分时候是我们跟着别人走,而这个技术完全是我们自己开发,而且能对那么多人有帮助。”2012年至今,已有600多个用户下载该软件,其中三分之二是国外用户。相关的两个创新方法两次登上Nature Methods,分别在2012年和2015年发表,在质谱技术开发上取得了全球领先的地位,实现了我国蛋白质组学领域前所未有的突破。今年董梦秋实验室发表于eLife上的新型多功能交联剂还被Nature Methods作为亮点专门报道。

   谈到未来,董梦秋笑称自己不是个很有野心的人。“衰老太复杂了,我觉得很多最基础的生物学过程没有搞清楚。”董梦秋谦虚说,“况且我不是个聪明的人,我能踏踏实实把线虫的衰老研究好,如果我自己不能得出一些规律性的结论,给后来的研究者提供一些素材也好。”

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