科学家如何运用联合疗法治疗多种癌症？
1】Oncology Letters：大豆卵磷脂与非甾体抗炎药组合可预防癌症且副作用更小！
doi：10.3892/ol.2018.8098
当德克萨斯大学健康医学中心（UTHealth）的科学家将大豆卵磷脂和一种非甾类抗炎药（NSAID）一起应用时，他们发现其抗癌性增加且副作用减轻了。这一关于卵磷脂的临床前试验的结果发表在Oncology Letters期刊上。
"该结果展示了NSAID与大豆卵磷脂关联使用在预防和治疗结直肠癌的潜在应用，" 该研究的主要作者、UTHealth 麦戈文医学院生物学与药学教授Lenard Lichtenberger博士说。
研究者们将非甾体抗炎药吲哚美辛与大豆卵磷脂的联用与三种其它NSAID（其中一个是阿司匹林）进行对比，结果表明，这种联合使用的方式提供了更优质的抗结直肠癌效果，并减少了胃肠道出血。该研究是在小鼠模型上进行的临床前试验。
【2】JCI：突破！新型“组合拳”疗法有望治疗大多数肺癌患者
doi：10.1172/JCI96148
最近，一项刊登在国际杂志Journal of Clinical Investigation上的研究报告中，来自德州大学西南医学中心的科学家们通过研究发现，利用当前两种药物组成的一种“组合拳”疗法或能有效治疗大多数肺癌。
文章中，研究人员发现，将一种能靶向作用表皮生长因子受体（EGFR）的药物和一种靶向作用肿瘤坏死因子（TNF）的药物进行组合或能有效阻断癌症利用TNF作为逃脱路径；对小鼠模型进行研究后，研究人员发现，当TNF也被阻断时，癌症似乎就会对EGFR疗法变得非常敏感。
研究者Amyn Habib说道，在过去几年里科学家们花费了巨大努力来通过阻断EGFR作为治疗肺癌的新型疗法，但这种疗法仅能在一小部分癌症患者中发挥作用，然而癌症似乎会通过一种旁路途径来进行反击。然而阻断EGFR和TNF这两种蛋白似乎就能作为一种有效的疗法来治疗大多数肺癌患者。
【3】Clin Cancer Res：突破！一种新型疗法组合可帮助免疫系统抵抗癌症！
doi：10.1158/1078-0432.CCR-17-2587
最近，来自伦敦大学国王学院的科学家们发现了一种帮助免疫系统对抗癌症的新方法。这一突破性发现为首次使用的化疗和一种被试用于新生儿黄疸的药物组合，它们共同帮助启动身体的自然防御功能。相关成果发表在近期的Clinical Cancer Research期刊上。
该突破性发现涉及到靶向血红素氧合酶-1 (HO-1)，这是一种在很多癌症中活跃的因子。HO-1能通过防御免疫系统对癌细胞的有效攻击来促进肿瘤生长。
科学家已经在实验室研究中显示，化疗能触发免疫反应来抵抗癌症，然而伦敦大学国王学院的科学家团队发现，这些反应被叫巨噬细胞的非肿瘤细胞所抑制了，巨噬细胞存在于肿瘤里并会产生HO-1酶。
研究者们在临床前试验中发现，一种被试用于黄疸的药物(SnMP)能有效地防止通过化疗所激发的免疫反应被抑制，从而使免疫系统能有效地攻击癌症。
【4】Neuro Oncology：组合型化学疗法能够显著提升致命性脑癌的治疗效果
doi：10.1093/neuonc/nox198
被诊断出患有恶性脑胶质瘤往往意味着死亡，大部分患者确诊后的存活期限不超过5年。如今，来自麻省总医院的研究者们通过动物水平的实验发现，在现有化疗手段的基础上加入化疗药物羟基脲能够显著提高动物的存活率，相关结果发表在最近一期的《Neuro-Oncology》。
在过去20年来，随着抗肿瘤药"替莫唑胺（TMZ）"在手术以及放疗中的普遍化使用，患者的存活率得到了大幅的上升（11%-27%）。TMZ是通过抑制肿瘤细胞中蛋白质的合成起到杀伤癌细胞的效果。然而，但大部分患者在接受了这种组合型疗法后的存活期限仍不超过5年。其中主要原因是患者对TMZ的抵抗性逐渐上升。
大部分患者产生抵抗性的原因是一种叫做MGMT的酶发挥的作用，该酶能够修复由TMZ导致的DNA突变。事实上，通过检测MGMT基因上游启动子的甲基化水平（即该基因的表达活性），能够预测患者对TMZ的敏感性。甲基化状态的改变会激活MGMT，进而导致患者对TMZ产生耐受。
【5】PNAS：组合治疗策略有望治疗卵巢癌
doi：10.1073/pnas.1712514114
在一项新的研究中，来自美国约翰霍普金斯大学基梅尔癌症中心的研究人员证实在卵巢癌小鼠服用重新激活沉默基因的药物和激活免疫系统的其他药物之后，它们具有显著下降的肿瘤负荷，而且要比仅服用一种药物的小鼠具有显著更长的存活期。相关研究结果于2017年11月29日在线发表在PNAS期刊上，论文标题为“Epigenetic therapy activates type I interferon signaling in murine ovarian cancer to reduce immunosuppression and tumor burden”。
这项研究已导致一项针对卵巢癌患者的临床试验。在论文资深作者Cynthia Zahnow博士、博士后研究员Kate Chiappinelli博士和研究生Meredith Stone的领导下，这些研究人员认为这可能导致人们开发出一种通过加强人体的天然免疫反应来攻击卵巢癌的新方法。
当前，卵巢癌是美国妇科恶性肿瘤死亡的主要原因。Zahnow说，“我们采用了两种并不是有效地治疗卵巢癌的药物，组合使用这两种药物会让它们更好地增强免疫系统和攻击这种肿瘤。”
【6】Oncogene：港中大学者发现联合使用靶向药可有效治疗神经母细胞瘤
doi：10.1038/s41388-018-0397-7
神经母细胞瘤是儿童最常见的颅外肿瘤，也是婴幼儿最常见的肿瘤。目前关于神经母细胞瘤真正的病因尚不清楚，但有研究报道家族型神经母细胞瘤与间变性淋巴瘤激酶（ALK）的体细胞突变有关，并且ALK的异常激活还会引起散发性神经母细胞瘤，但是ALK促进神经母细胞瘤的分子机制仍然没有得到完全揭示。
最近来自香港中文大学的研究人员利用一种蛋白质组学方法，发现Bruton`s酪氨酸激酶（BTK）是能够与ALK发生相互作用的一个新蛋白。相关研究结果发表在国际学术期刊Oncogene上。
在这项研究中，研究人员通过免疫共沉淀的方法证实了ALK与BTK两者之间的蛋白相互作用，并且BTK在神经母细胞瘤细胞系和肿瘤组织中均存在表达，BTK的高表达也与神经母细胞瘤病人的复发存在相关性。
【7】Cancer Res：靶向BMX的新联合疗法或可有效治疗前列腺癌
doi：10.1158/0008-5472.CAN-17-3615
雄激素剥夺治疗能够抑制雄激素受体活性，是治疗前列腺癌的一种重要手段，但是许多病人最终发展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。Tec家族非受体型酪氨酸激酶BMX受PI3K激活，参与多条信号途径的调控以及包括前列腺癌在内的多种癌症的发育过程。但是BMX的精确作用机制，特别是其内源性底物还不明确。最近来自美国的研究人员对BMX在前列腺癌中的功能进行了研究，相关结果发表在国际学术期刊Cancer Research上。
在这项研究中，研究人员发现BMX在前列腺癌中的表达受到雄激素受体的直接抑制，雄激素受体能够直接结合BMX基因，而雄激素剥夺治疗会导致BMX的表达水平快速增加。该研究在细胞系和肿瘤移植小鼠模型中发现BMX能够促进CRPC的形成，BMX能够通过对多个受体酪氨酸激酶的phosphotyrosine-tyrosine（pYY）模式进行磷酸化（pYpY）正向调节它们的活性。
【8】CCR：联合疗法可有效治疗复发头颈癌
doi：10.1158/1078-0432.CCR-18-0327
像西妥昔单抗及放射疗法等肿瘤靶向疗法受到响应率低、可能发生耐药等因素的限制。在最近一项发表于《Clinical Cancer Research》的研究中，来自科罗拉多大学丹佛分校及科罗拉多大学安舒茨医学院的研究人员在科罗拉多大学安舒茨医学院放射肿瘤学科教授Sana D. Karam博士的带领下研究了EphB4-ephrin-B2促瘤信号在介导EGFR抑制剂和放射疗法治疗头颈癌产生耐药性过程中的作用。
研究人员使用人源头颈鳞状细胞癌（HNSCC）异种移植模型（PDX）和细胞系检测了他们的猜想。他们对肿瘤组织进行了受体酪氨酸激酶磷酸化检测，并采用蛋白免疫印迹实验检测了EphB4-ephrin-B2的表达变化。研究人员使用mRNA测序和微阵列数据分析对PDX肿瘤和HNSCC细胞系中与肿瘤细胞生长、增殖和生存信号通路相关的基因表达水平进行了检测。同时，研究人员还使用MTT实验检测了EGRF抑制剂和放疗不处理或者处理后HNSCC细胞的活性。
【9】Cancer Cell：发现乳腺癌躲避化疗新机制！联合疗法或可暴击乳腺癌！
doi：10.1016/j.ccell.2018.04.010
本文亮点：乳腺癌的进展依赖上皮细胞中的p38α信号；p38α可以磷酸化CtlP并调节DNA修复；p38α限制了乳腺癌细胞中的染色体不稳定性；抑制p38α可以增强紫杉烷类药物治疗人乳腺癌PDXs模型的疗效。
乳腺癌是全世界女性的第二大癌症相关死亡的诱因，尽管目前有化疗药物可以选择，但是总体治疗效果堪忧，研究人员一直在试图寻找疗效更好的抗乳腺癌疗法。
近日，来自西班牙巴塞罗那科学技术学院、瑞士苏黎世大学分子癌症研究所及美国德克萨斯大学奥斯汀分校的研究人员发现了一种增强化疗药物抗癌疗效的新方法。他们发现蛋白激酶p38α在乳腺癌进展过程中发挥着促进DNA损伤响应并限制染色体不稳定性的功能，他们发现DNA修复调节因子CtIP是p38α的底物，相关研究成果发表在《Cancer Cell》上。
研究人员发现降低p38α信号会抑制ATR激活和同源重组修复，同时伴随复制压力、DNA损伤、染色体不稳定性增加，最终导致癌细胞死亡。
【10】JEM：联合疗法破解结肠癌耐药难题！
doi：10.1084/jem.20171455
在结直肠癌中，驱使肿瘤进展的信号通路是很有潜力的系统治疗靶标。除了WNT和MAK通路之外，大多数肿瘤中也发现了NOTCH信号的激活。
近日，来自德国慕尼黑大学的研究人员在David Horst教授的带领下发现高NOTCH活性标志着一种结肠癌细胞亚群，它们的WNT和MAPK信号水平低下，同时具有显著的上皮表型特点。靶向MAPK信号通路的药物对肿瘤生长的抑制作用有限，会引起NOTCH高活性的癌细胞扩增，而一旦靶向NOTCH，高MAPK活性的癌细胞又会获胜。
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