骨关节炎(OA)
骨关节炎(OA)是一种常见的关节疾病，其特征在于软骨破坏，软骨下骨硬化和骨赘形成。 OA的发展与遗传因素，环境因素，代谢紊乱以及关节的生化和/或生物力学异常有关。 虽然代表软骨生理环境的机械刺激会增加基质合成活性并上调蛋白酶，但重复过度的机械应变可能会改变软骨细胞的代谢并诱导细胞外基质(ECM)的结构失效。 然而，机械应力诱导的软骨基质降解的精确机制尚不完全清楚。
关节软骨ECM的主要成分是II型胶原蛋白和聚集蛋白聚糖。 由软骨细胞合成减少和降解软骨基质的酶活化导致的聚集蛋白聚糖损失被认为是OA过程中最早发生的事件之一，其次是胶原纤维的机械损伤3。 OA疾病进展是一个高度复杂的过程，涉及多种事件，例如聚集蛋白聚糖损失，由软骨细胞合成减少和降解软骨基质的酶活化引起。 两类酶e基质金属蛋白酶(MMP)和聚集蛋白聚糖酶e有助于聚集蛋白聚糖通过切割关节炎软骨中的蛋白质来消耗。 各种MMP在胶原蛋白降解中起重要作用。 MMP-1，-8，-13包含人体中的胶原酶亚家族，涉及软骨破坏。 MMP-1在广泛的正常组织类型中表达，例如成纤维细胞和巨噬细胞。 MMP-13含量较高II型胶原蛋白对MMP-1或-8的亲和力，但也可以在特定部位切割聚集蛋白聚糖5。 尽管MMP-14的催化效率低于经典的胶原酶，但已显示出特异性的胶原蛋白裂解。 在目前的研究中，我们专注于MMP-13，其中与runt相关转录因子(RUNX)-2的密切关系以前曾报道。
聚集蛋白聚糖酶-1和-2属于ADAMTS(具有血小板反应蛋白1型基序的解整合素和金属蛋白酶)家族的锌金属蛋白酶。 ADAMTS-1，-8和-9具有弱的聚集蛋白聚糖降解活性10e12，而已知ADAMTS-4(聚集蛋白-1)和-5聚集蛋白聚糖酶-2(聚集蛋白聚糖酶-2)在体外是聚集蛋白聚糖的有效切割剂，/并且已经涉及人类OA中出现的结构性损伤。哪个ADAMTS是导致OA中聚集蛋白聚糖降解的主要聚集因子已被深入研究13e18，但尚未达到人类OA的普遍共识。阐明在OA中激活ADAMTS的机制对药物设计具有重要意义。以前的报道和我们最近的报告表明，促炎细胞因子如白细胞介素(IL)-1的刺激诱导软骨细胞中ADAMTS-4和-9的表达19,20。虽然机械应力诱导的软骨聚集蛋白聚糖酶表达已被部分阐明，但总体上还没有完全阐明。
RUNX家族成员调节参与细胞分化和细胞周期进程的基因的表达。 RUNX-2在骨矿化中起重要作用(通过刺激骨质细胞分化)。最近的研究表明，RUNX-2在关节不稳定性诱导后通过软骨细胞肥大和基质分解促成OA的发病机制。在Runx-2缺陷型(Runx-2镁/)小鼠中，不稳定性诱导的实验性OA的病理改善，并且与野生型小鼠相比，X型胶原和MMP-13表达均降低。在体外，已知循环拉伸应变(CTS)通过原代软骨细胞中的Runx-2 / Cbfa1途径调节MMP-13表达25。这些发现促使我们使用SW1353软骨细胞样细胞研究机械应激对RUNX-2表达的影响，以及机械应激诱导RUNX-2表达的信号转导通路。
