周彩存：本年度非小细胞肺癌免疫治疗领域重磅进展精读
专家简介
周彩存 教授
同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科主任
同济大学医学院肿瘤研究所所长
中国临床肿瘤学会执行委员
中国临床肿瘤学会非小细胞专委会主任委员
中国医促会胸部肿瘤分会主任委员
国际肺癌研究学会董事会委员（IASLC BOD）
中国抗癌协会肺癌专业委员会常委
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会副主任委员
中国医师协会肿瘤分会常委
上海市抗癌协会副理事长
上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专委会主任委员
上海市医师协会肿瘤分会副会长
上海市医学会肿瘤分会副主任委员
早期肺癌免疫治疗相关进展解读
周彩存教授指出，肺癌领域已有多种PD-1/PD-L1单抗获批用于临床，近年来，免疫治疗已从晚期进入早期治疗领域（新辅助/辅助治疗）。
辅助治疗领域最大规模的III期临床研究是IMpower010和KEYNOTE-091，两项研究设计类似，IMpower010研究显示，阿替利珠单抗辅助治疗改善了PD-L1 TC≥1%（PD-L1 阳性)（P=0.039）及随机化人群中（P=0.02）II-IIIA期患者的无病生存期（DFS），今年WCLC大会上最新结果显示，PD-L1 TC≥1% II-IIIA期患者总生存期（OS）有改善趋势，需要进一步随访。亚组分析提示，对于PD-L1 TC≥50%（PD-L1 高表达） II-IIIA期患者，阿替利珠单抗不仅可带来DFS获益，OS也有获益，5年OS率相差17.3%（84.8% vs 67.5%）。
KEYNOTE-091也是一项重磅研究，今年ESMO大会上更新数据显示，ITT人群中，帕博利珠单抗辅助治疗对比安慰剂可显著改善DFS（P=0.0014，HR=0.76），而在PD-L1 TPS≥50%（高表达）患者中，两组的DFS无统计学差异，仍需要进一步随访。
III期CheckMate 816研究探索了纳武利尤单抗+化疗对比化疗用于新辅助治疗的疗效和安全性。主要研究终点为病理完全缓解（pCR）和无事件生存期（EFS）。两组的pCR率相差约10倍，pCR率从化疗组的2.2%提高到免疫治疗+化疗组的24%，EFS从化疗组的20.8个月提高到免疫联合组的31.6个月，均有显著差异。进一步结果显示，免疫联合组的OS也显著提高（P=0.0079），但仍未成熟，期待最终OS结果。
周彩存教授指出，新辅助免疫治疗最大的获益群体是达到pCR的患者，与非pCR患者相比，pCR患者的疗效要更好，但也提出了新的挑战：目前为止，达到pCR患者的临床特征和分子特征都不明确。从探索性分析结果可见，30个月时，EFS曲线开始下降，3个周期的新辅助免疫+化疗疗程还不足够，因此需要探索更长周期新辅助免疫联合治疗的结果。
NADIM II研究探索了纳武利尤单抗+化疗对比化疗用于IIIA-IIIB期患者的围手术期（新辅助治疗[3个周期]+手术+辅助治疗[6个月]）的疗效。今年WCLC大会的结果显示，免疫联合组和华中组的pCR（主要终点）分别为36.8个月和6.9个月（HR=0.48，P=0.025），免疫联合组的PFS明显改善。周彩存教授指出，根据pCR评估的PFS可见，PFS曲线呈现直线，提示了延长免疫治疗周期有望进一步提高疗效和获益。而OS曲线也分开明显，但尚未成熟，需要进一步随访。
此外，早期领域还有多项研究正在开展中，新辅助治疗+辅助治疗的模式值得深究。周彩存教授指出，这种模式优于单纯新辅助或辅助治疗，但是也存在明显的经济“毒性”，因为仅外科手术也可治愈部分患者，因此，需要生物标志物指导以挑选出获益人群仍是面临的挑战。
2021年ESMO-IO大会上，周彩存教授团队公布了IMpower010生物标志物分析结果，结果显示，与ctDNA阳性患者相比，ctDNA阴性患者的预后更好，但是ctDNA仅是预后标志物，随着时间延长，即使ctDNA阴性患者肿瘤仍会进展或复发，因此，ctDNA不能作为预测标志物指导临床实践。
晚期肺癌免疫治疗相关进展解读
驱动基因阴性晚期NSCLC的一线标准治疗方案是免疫单药或免疫联合。对于PD-L1高表达患者，KEYNOTE-024、IMpower110和EMPOWER-Lung1三项临床提示，免疫单药对比化疗显示出相当不错的疗效，免疫治疗可带来更好的客观缓解率（ORR）、更长的PFS和OS。值得指出的是，帕博利珠单抗单药的5年OS率为32%，而化疗组仅为16%。
真实世界中，大部分患者为PD-L1低表达或阴性，目前已有众多临床研究显示，免疫联合化疗可改善这部分患者的预后，CameL研究和CameL-sq研究显示，对于驱动基因阴性的非鳞状和鳞状NSCLC患者，卡瑞利珠单抗联合化疗的中位OS分别达到27.9个月和27.4个月，OS结果再创新高。
周彩存教授指出，免疫联合化疗是否能取得长生存是领域专家非常关注的问题，今年ESMO大会上，KEYNOTE-189（非鳞状NSCLC）更新结果显示，帕博利珠单抗+化疗对比安慰剂+化疗组的5年OS率分别为19.4%和11.3%，KEYNOTE -407研究（鳞状NSCLC）更新结果显示，帕博利珠单抗+化疗对比安慰剂+化疗组的5年OS率分别为18.4%和9.7%。周彩存教授指出，免疫联合化疗对晚期肺癌有重要意义，约20%患者可存活5年以上。
今年ASCO大会上，CheckMate 227 Part1 更新结果显示，无论PD-L1表达和组织学状态，纳武利尤单抗+伊匹木单抗对比其他方案均提高了5年OS率。在PD-L1≥1%亚组中，纳武利尤单抗+伊匹木单抗 vs 纳武利尤单抗 vs 化疗的5年OS率分别为24% vs 17% vs 14%。在PD-L1＜1%亚组中，纳武利尤单抗+伊匹木单抗 vs 纳武利尤单抗+化疗 vs 化疗的5年OS率分别为19% vs 10% vs 7%。周彩存教授指出，目前免疫+免疫、免疫+化疗均可用于PD-L1低表达患者，但哪种治疗模式更优目前无研究数据，目前研究显示免疫联合免疫尤其适用于PD-L1阴性患者。
CheckMate 227结果同样得到CheckMate 9LA研究的证实，在PD-L1＜1%（阴性）患者中，双免疫（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）联合两周期化疗始终能带来生存获益，而在PD-L1阳性（PD-L1＞1%、PD-L1 1%~49%、PD-L1＞50%）患者中，最终OS生存曲线相交，这同样提示我们，免疫联合联合更适用于PD-L1阴性患者。
周彩存教授指出，免疫联合免疫也不建议用于PD-L1高表达患者，III期KEYONTE-598研究纳入PD-L1 TPS≥50%患者，结果显示，帕博利珠单抗+伊匹木单抗对比帕博利珠单抗+安慰剂显示出类似的PFS和OS，因此PD-L1高表达患者不建议双免疫联合治疗。
周彩存教授强调，对于PD-L1阳性或高表达患者中，免疫单药对比化疗可显著提高ORR、PFS和OS，约1/3患者可存活超过5年。在PD-L1阴性非鳞状和鳞状NSCLC中，免疫联合化疗可明显改善ORR、PFS和OS，5年生存率约19%。而双免疫联合主要适用于PD-L1阴性患者。
免疫联合新方案有望进一步提高疗效
期待取得新进展
周彩存教授指出，免疫治疗改善了患者生存，但仍有提高的空间，免疫联合JAK抑制剂、PARPi抑制剂、抗体偶联药物（ADC）、TIGIT单抗、VEGFRi及双特异性抗体有望进一步提高疗效。
今年WCLC大会上公布了一项重要II期研究，探索了帕博利珠单抗+itacitinib（JAKi抑制剂）在PD-L1≥50%患者中的疗效，研究设计独特，帕博利珠单抗先治疗两周期（6周），序贯帕博利珠单抗+ itacitinib治疗两周期（6周），序贯帕博利珠单抗维持治疗，直至疾病进展。结果显示，12周ORR为62%，中位PFS为23.4个月，与既往数据相比，联合治疗更胜一筹，且安全可耐受，期待III期研究进一步验证结果。
今年WCLC大会上公布的另一项II期ORION研究，探索了度伐利尤单抗+奥拉帕利对比度伐利尤单抗+安慰剂用于维持治疗的结果。入组转移性NSCLC患者初始治疗阶段先接受度伐利尤单抗+化疗治疗4周期，初始治疗后未PD患者随机接受维持治疗。主要终点PFS无统计学差异，亚组分析提示，该模式可能更适用于HRR阴性和PD-L1低表达患者，周彩存教授认为，该联合模式很有可能成为这两类群体的治疗模式。
周彩存教授指出，另一个重要的发展方向是免疫联合ADC，今年WCLC大会上，TROPION-Lung02研究显示，Dato-DXd+帕博利珠单抗±含铂化疗（双药或三药）安全性可接受，一线治疗队列中，双药、三药的ORR分别为62%和50%，二线治疗队列中，双药、三药的ORR分别为24%和29%。研究结果令人鼓舞，III期研究正在开展中。
双特异性抗体的潜力同样令人期待，主要包括T细胞衔接双抗、以PD-1/PD-L1为基础的双抗、免疫检查点抑制剂+肿瘤微环境抑制剂性分子等双抗类药物，多种药物都在早期临床研究中。
周彩存教授团队在今年ASCO大会上报告了AK112（PD-1/VEGFR双抗）单药在晚期NSCLC中疗效的Ib期研究。初步结果相当令人鼓舞，在PD-L1 TPS≥1%和PD-L1 TPS≥50%患者中，ORR分别达到60%和76.9%，且缓解维持时间足够长，目前已启动了III期临床研究，周彩存教授指出，希望能为中国晚期NSCLC患者提供更多一线治疗选择。
结语
周彩存教授总结指出，免疫治疗改变了肺癌的治疗格局，免疫单药适用于PD-L1高表达患者，已在这类患者观察到长期生存，在PD-L1高表达患者中，免疫联合化疗可改善ORR，但不改善长期生存。对于PD-L1低表达或阴性患者，推荐免疫联合化疗，5年生存率可达到18%~20%，双免疫联合主要适用于PD-L1阴性患者，双免疫可改善长期生存。免疫联合其他方案正在进行中，希望通过研究者的共同努力，将晚期肺癌的5年生存再推进一步，让更多晚期肺癌患者成为“慢性疾病”。
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