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为什么流感疫苗的研发难度“高出天际”

2019.12.30

　　每年我们都被提醒要去药房进行流感疫苗接种。为何我们不能像麻疹疫苗或脊髓灰质炎疫苗那样拥有能提供长期保护的流感疫苗？这是因为流感病毒持续进化，因此我们第一年建立的免疫反应可能在第二年甚至在当年感染的流感病毒上都无法起作用。结果就是流感病毒仍然很危险：去年，仅在美国，它就造成了6万多人死亡。

　　在一项新的研究中，来自美国洛克菲勒大学的研究人员揭示了为何制造一种能够预防所有类型流感病毒的通用疫苗如此困难的原因：免疫系统对新流感病毒变种的免疫反应是从头开始建立的，主要是利用对这种病毒没有记忆的免疫细胞建立的，而不是改善对之前的流感病毒版本的免疫记忆。相关研究结果近期发表在Cell期刊上，论文标题为“Restricted Clonality and Limited Germinal Center Reentry Characterize Memory B Cell Reactivation by Boosting”。

图片来自Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.11.032。

　　论文通信作者、洛克菲勒大学助理教授Gabriel D. Victora说，“如果我们能弄清楚如何帮助免疫系统在已有知识的基础上持续建立免疫记忆，我们就可以为流感病毒、HIV、丙型肝炎病毒等高度进化的病毒开发出更好的疫苗。”

　　受阻的免疫记忆

　　Victora和他的团队探究了在第一次和第二次暴露于流感疫苗的小鼠中的免疫细胞行为。具体来说，他们研究了释放抗体的白细胞---B细胞。抗体作出的反应是攻击病毒等入侵者或者对它们进行标记以便它们遭受其他细胞攻击。在感染或免疫接种过程中，B细胞进入淋巴结中的生发中心，在那里，它们发生多次突变直到它们能够靶向新的入侵者。

　　Victora说，“生发中心就像一个训练营。B细胞进入生发中心时性能较差，它们离开生发中心时具有非常好的性能，从而释放出更好的与它们的靶标更紧密结合的抗体。”

　　这些性能非常好的B细胞是免疫系统中的细胞记忆，可以释放结合到入侵病毒的一部分上的抗体。在理想情况下，这些B细胞会在身体下次遇到病毒或疫苗时返回生发中心，并进化出更复杂的抗体来更好地靶向稍有不同的病毒版本，最终能够产生所谓的病毒无法逃避的广泛中和抗体。这就是人们制造通用疫苗所需要的。

　　Victora说，“我们的想法是，通过反复接种疫苗，你可以不断将记忆细胞召回到生发中心，以便使得它们经历多次进化，直到它们成为超级B细胞为止，这正是提供通用流感疫苗或HIV疫苗所需的。”但是，这些研究人员没有观察到B细胞返回到生发中心，而是发现了一些不同的东西。

　　他们在第一次接种疫苗时利用荧光染料对小鼠的生发中心进行遗传标记，因此他们可以在第二次接种疫苗时追踪它们的后代的行为。令他们吃惊的是，第二次接种疫苗时进入生发中心的B细胞中有90％以上是未标记的，这表明它们是新来者。遗传分析还显示，这些细胞没有经历生发中心中的B细胞通常经历的突变过程，这进一步表明它们是首次出现在这个部位。

　　但是，新手训练营的退伍军人大多不存在。第一次疫苗接种时进入生发中心的数百种B细胞中，只有少数能够在第二次疫苗接种时返回到生发中心，不过它们中的多数能够结合入侵的病毒。似乎只有选定的少数B细胞才会在第二次疫苗接种时返回到生发中心。

　　如果进一步的研究表明，这些发现在人类中也是如此，那么将会对疫苗设计带来影响。为了获得强大的B细胞，科学家们需要了解是什么阻止了这些细胞返回训练营。Victora说，“如果我们能够理解不允许这些细胞重新进入的瓶颈，那么这可能有助于我们找到一种方法来规避它们，从而使得重复接种的方法更容易起作用。”这将使得这些细胞有机会经历它们需要进行的许多轮突变，从而获得靶向诸如流感病毒或HIV之类的病毒的所有变体的抗体。

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周锦帆