不乐观！新冠病毒疫苗可能会失效
今年七月，全球新冠病毒感染确诊病例已将近1500万例，截止到7月22日，死亡人数高达60万。
SARS-CoV-2研究的焦点始终围绕着一些棘状蛋白，这些名为spikes的蛋白质通过ACE2受体与人类细胞结合，然后急剧改变形状，撬开细胞膜与冠状病毒的外膜融合，打开了冠状病毒感染的大门。波士顿儿童医院领导的一项研究首次将spike蛋白冻在了感染“前”和感染“后”的形状。
7月21日发表在《Science》杂志上的这项研究还捕捉到了spike蛋白的一些令人惊讶的特征，它也是我们抗体的主要靶蛋白，也是目前用于人体试验的大多数疫苗中的蛋白质。
Bing Chen博士为首的研究人员认为，新发现的这些意想不到的特征可能有助于SARS-CoV-2躲过免疫系统，并在环境中存活更长时间。它们也可能对疫苗和治疗的发展产生影响。
利用低温电子显微镜技术，Chen和他的同事在波士顿儿童分子医学部建立了spike蛋白的结构，包括病毒和细胞膜融合前后的结构。他们显示，在融合后的“后”状态下，这种蛋白质呈现出一种折叠在自身上的硬发卡形状。
有趣的是，他们还发现，spike蛋白有时会过早地从原来的“前”型变成“后”型，而病毒却没有与ACE2受体结合。
“我们认为构象变化有两种途径，”Chen说。“一种是ACE2依赖性的，允许病毒进入宿主细胞。第二种是独立于ACE2的。”
冠状病毒防御机制？
由于这种自发的形状变化，冠状病毒颗粒通常同时具有两种形态的spike蛋白，坚硬的“后”形略突出于病毒表面。Chen认为，即使不与细胞结合，也能呈现出这种交替的形状，这可能有助于保持SARS-CoV-2在环境中的生存能力，例如，当SARS-CoV-2降落在表面时，它能牢牢吸附住不易被分解。这可以解释为什么病毒在不同的表面上能存活数小时到数天。
Chen说：“大多数病毒在宿主外存活时间不长。我们认为这些融合后的spikes的刚性结构可以保护病毒。”
逃避免疫检测
研究人员推测，让一些spikes过早地变身融合后的形式也可能保护SARS-CoV-2不受我们的免疫系统的伤害，从而诱导出非中和的抗体，并且无法抑制病毒。实际上，融合后的spikes可能作为诱饵分散免疫系统。
研究小组还惊讶地发现，融合后的spikes与融合前的spikes相似，在其表面均匀分布的位置有聚糖或糖分子。聚糖是帮助病毒避免免疫检测的另一个特征。
Chen认为，他的研究小组的发现对疫苗开发有一定的启示。他指出，目前使用spike蛋白刺激免疫系统的疫苗配方可能有融合前和融合后形式的不同混合物，这可能会限制其保护效果。
“我们需要考虑如何稳定spike蛋白，”他说。“如果这种蛋白质不稳定，你也许可以诱导抗体，但它们在阻断病毒方面的效果会较差。也可能存在批次间的差异。”
Chen教授研究艾滋病病毒多年。他们之前的工作帮助他的团队在研究SARS-CoV-2方面取得了进展。
由于这两种病毒都被称为包膜病毒，它们需要将它们的细胞膜与它们想要进入的细胞膜融合。它们都使用相同的杰克刀形状变化，而且它们的表面都有用糖装饰的spike蛋白。最后，开发中和抗体的挑战也困扰着HIV疫苗的开发——它也分散了免疫系统的注意力，产生了多种抗体，而这些抗体并不能关闭病毒。
“我认为SARS-CoV-2可能比HIV更容易成为攻击目标，但我们必须拭目以待，”Chen说。“如果第一轮疫苗在第三阶段试验中效果不佳，对spike结构的新理解可能有助于我们设计出更强的疫苗。”
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