新型治疗HER2阳性肿瘤靶向毒素MT-5111进入I期临床
Molecular Templates是一家临床阶段的肿瘤学公司，专注于发现和开发具有差异化的靶向生物疗法，用于癌症的治疗。该公司专有的生物药平台技术——ETB（工程化毒素体），可提供一种差异化的作用机制，有望解决目前可用的癌症疗法的一些局限性。ETB利用一种基因工程化的志贺样毒素A亚单位（SLTA，一种核糖体失活细菌蛋白[RIP]），可针对性地摧毁癌细胞。
近日，该公司宣布，美国FDA已受理实验性药物MT-5111（HER2 ETB）的研究性新药申请（IND）。MT-5111是一种靶向HER2的ETB，该公司预计将在2019年第三季度对MT-5111治疗复发性/难治性HER2阳性实体瘤患者的一项I期研究中开始给药。
该项I期研究是一项开放标签、剂量递增和扩展研究，将评估MT-5111作为单药疗法治疗HER2阳性实体瘤患者。主要目的是评估MT-5111的安全性和耐受性，并确定II期研究治疗晚期HER2阳性实体瘤患者的推荐剂量。
Molecular Templates公司首席执行官兼首席科学官Eric Poma博士表示，“我们很高兴地将使用了我们专有的去免疫毒素支架的候选药物MT-5111推进临床治疗HER2阳性癌症患者。HER2是一个经过充分验证的疾病中心靶点，当现有的HER2靶向疗法失败时，该靶点仍然存在，这意味着具有新作用机制的HER2靶向疗法，具有很好的潜力为患者提供益处。在治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中，我们观察到了先导候选药物MT-3724非常有希望的缓解，我们很高兴能够进一步利用我们的ETB平台与MT-5111的新型作用机制。我们期待在2019年年底前提供I期研究的最新数据。”
ETB（工程化毒素体）作用机制
ETB（工程化毒素体）是一类强效重组免疫毒素，结合了一种抗体片段的特异性与志贺样毒素A亚单位（SLTA）的强大直接细胞毒性作用。ETB能够诱导自身内化，以一种可预测的方式穿过细胞，通过酶法和不可逆地破坏核糖体，从而关闭蛋白质合成并诱导肿瘤细胞凋亡。这种作用机制不同于其他肿瘤疗法，这使得ETB成为对化疗和其他疗法产生耐药性的患者群体的一种极具吸引力的治疗方法。
MT-5111与其他HER2靶向抗体的结合位点差异
MT-5111（HER2 ETB）是由一种针对HER2有亲和力的单链可变片段（scfv）融合至一种可由酶激活的去免疫志贺样毒素A亚单位（SLTA）构成的一种工程化毒素体（ETB）。MT-5111以与SLTA介导的细胞毒性相一致的方式特异性地结合并杀死表达HER2的细胞。MT-5111是专门设计用来避免与当前HER2靶向疗法竞争、并克服肿瘤对当前HER2靶向疗法耐药的主要机制，例如：抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）、信号传导的改变、表位掩蔽、增强的小分子外排。
为了实现这一点：（1）MT-5111结合的HER2结构域与曲妥珠单抗（trastuzumab，赫赛汀的活性药物成分）和pertuzumab（Perjeta的活性药物成分）结合位点不同，即使在这些单克隆抗体存在的情况下，也能使MT-5111实现由HER2介导的结合和细胞杀伤。因此，MT-5111有潜力与其他HER2靶向疗法联合用药。（2）SLTA是一种大分子蛋白，不是药物外排转运体（如MDR1）的底物，MDR1已被证明是肿瘤细胞对抗体药物偶联物T-DM1耐药的主要机制之一。（3）MT-5111介导的核糖体抑制和细胞死亡发生在细胞内，因此抑制免疫介导机制（如抗体依赖性细胞介导的细胞毒性[ADCC]）的肿瘤微环境变化预计不会抑制MT-5111的活性。（4）由于MT-5111作用机制不依赖于激酶结构域的结合，而是直接作用于核糖体介导核糖体抑制和细胞死亡；因此，发生在HER2激酶结构域中的可诱导组成性下游信号传导以驱动肿瘤增殖的突变，预计不会干扰MT-5111的活性。
基于这些机制，MT-5111代表了一种新颖的HER2靶向疗法，有望为HER2阳性癌症患者提供治疗受益，并可能克服肿瘤对现有HER2靶向疗法的耐药机制。此外，MT-5111还通过基因工程降低了抗药抗体反应和通过先天受体的信号传导，允许重复给药。除了MT-5111之外，Molecular Templates公司管线中还有多款ETB候选疗法。
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