重磅！中国近三成的药物肝损伤，来自草药和保健品
今天一早，一条「我国药物性肝损伤高于西方国家」的消息登上了微博热搜榜。
一篇发表在消化疾病领域顶级期刊《胃肠病学》（Gastroenterology ）上的研究论文引起了关注，该研究的题目为《中国大陆药物性肝损伤发生率及病因学》，据悉，这是迄今国内发表的最大规模的药物性肝损伤流行病学研究。
研究者收集了 2012 年~2014 年期间中国大陆地区 308 家医院的 25,927 例药物性肝损伤（DILI ）患者的资料。
以中国大陆地区综合性医院和专科医院住院患者药物性肝损伤诊断率为依据，估算了中国大陆地区普通人群药物性肝损伤的发生率。
结果显示，我国普通人群中每年药物性肝损伤（ DILI ）的发生率至少为 23.80/10 万人，高于西方国家报道。
同时，导致我国药物性肝损伤的主要药物是：各类中草药和膳食补充剂（保健品）（占 26.81%），抗结核药物（占 21.99%），抗肿瘤药或免疫调整剂（占 8.34%）。
图源：论文截图
消息一出，立刻引起了关于安全用药的广泛讨论。
其实，近年来关于药物性肝损伤的话题时见报端，但是因为缺乏大型的流行病学研究，因此国人对此缺乏系统性的认识，难免有所忽视。
同时，国人对西药中的毒副作用一般比较敏感，也懂得监测和保护自己，却对中草药的相关毒副作用比较迟钝，长久以来，不规范用药甚至自制中草药造成伤害的例子也常常见诸报端。
借此机会，丁香园将一篇旧文奉上，希望借此文再次提醒大家：不管是中草药还是西药，都应在医生和药师的指导下合理用药；对于需要长期用药的患者，应定时监测肝功能。
以下是原文：
两个痛不欲生的病人
我们科曾经有过一个病人。老年女性，因腹痛、腹胀就诊，门诊根据腹部 CT 提示的大量腹水、网膜增厚，考虑腹腔转移瘤可能，拟收住后做腹腔镜探查。
但住院后发现，病人其实并不简单。
首先病人疼痛非常明显，难以忍耐，精神状态极差，而常见的腹腔转移癌腹水的病人很少如此疼痛，肝硬化腹水更少有疼痛。
更为触目惊心的一点，病人左手腕包着纱布，揭开后是明显的割腕痕迹，询问家属，说是疼的难以忍受，自己割腕不想活了。
住院后查肿瘤指标都基本正常，腹部的强化 CT 基本可以排除腹腔脏器的占位病变、肝硬化、门脉高压、布加综合症等，没有病毒性肝炎，但是肝功极差，转氨酶、胆红素升高明显，白蛋白极低，和常见的外科病人不一样。为了减轻腹水和胀痛，做了腹腔穿刺放腹水，腹水中也没有查见肿瘤细胞，肿瘤指标也正常。
所以，收住院时的诊断就值得怀疑了。
接着请内科会诊，很快给出的意见是：考虑为土三七所致肝小静脉闭塞症，建议转科治疗。于是立即转走，后续不详。
我还见过另一个病人：
在今年上半年，我门诊上来了两个病人家属，带着一张腹部平片，问问我们这里能不能做取异物。我拿到片子看后又是一惊，竟然是一把裁纸刀的刀片。问是如何进肚子的，家属说是老人肚子疼痛难以忍受，一点一点插进去的。
因为病人没有在场，不敢贸然开票，我就向家属询问一般情况了解有没有手术禁忌，要来在当地医院的化验单，发现肝功能非常差，严重的低蛋白和转氨酶、胆红素升高，凝血时间延长。
我就问，最近吃没吃过特殊的药？家属说，腿疼吃过土三七。
鉴于情况特殊，我就建议家属到内科再咨询一下肝功能问题，肝功改善一定程度后再做手术。两个家属就走了，然后就没有然后了。
由此，土三七致肝损害这件事就印到了我深深的脑海里。
而到后来但凡遇到难以用外科常见病解释的肝功能异常，心里都会提醒一句，是吃什么药了吗？
土三七是何方神药？
土三七似乎是历史悠久的传统中药材，然而并不是，并且至今也没被国家药典收入，说白了就是官方没有承认。
土三七在中医古籍中是不存在的。对土三七的正式记载，多源自文革期间一本名叫《西藏常用中草药》的书，作为跌打损伤、瘀积肿痛之用。
民间所称的土三七也不是确指某一植物，而是很多不同植物的统称。说白了，只要不是「正经」三七的，都是土三七。其中包括：菊三七（菊科千里光属植物，又称菊叶三七、狗头三七、白背三七、红背三七、血三七等）、藤三七（落葵科落葵薯属植物，又称川七、藤子三七，小年药，马德拉藤，洋落葵）、景天三七（景天科植物，又称费菜、六月还阳等）。
它们因与药用的三七有相似之处，因而被认为是三七的廉价替代品。但一个「土」字，表明其难登大雅之堂，多出现在各种民间偏方中。
白马是马，土狗是狗，但土三七却绝不是三七。真正的三七，是属于五加科植物，又称为田三七、或田七。
而那些中毒肝衰的患者，本想用三七调理身体，却有意（自己图便宜）或者无意（商家以次充好）服用了土三七。或者只是听了比如「降糖草」「红凤菜」「富贵菜」的神奇功效，自己种植采食，殊不知它们是都属于菊科的土三七。
下面这些一些民间称「经常食用有保健作用」的野菜，我把他们通俗名和植物学命名作出对应结果发现，他们都属于菊三七，Gynura 即表示是菊三七属植物。
泰国仙草 、明月草、神仙草、降糖草、胰岛素苗、胰岛草、金鸡毛草、救命草、百子菜、富贵菜、白背三七——Gynura divaricata
血皮菜、补血菜、红凤菜、降压草、紫背天葵菜——Gynura bicolor
白凤菜——Gynura formosana
木耳菜是落葵属植物（Basella alba）本身没有问题。但有一种叫兰屿木耳菜（Gynura elliptica）的植物，而且也有另外西藏三七草也叫木耳菜（Gynura cusimbua），容易混淆。
土三七怎么就导致肝损害了？
早有研究证实，土三七中含有的吡咯里西啶生物碱（Pyrrolizidine alkaloids，PAs）是导致肝损害的元凶 [1]。
含 PAs 的植物很多，包括紫草科、菊科以及豆科的一些植物。畜牧业中早有大量关于由误食有毒植物造成牲畜死亡的报道。而在由采食这些植物的动物产品，如奶制品、肉类、蛋、蜂蜜中，也可检出 PAs[2]。
2013 年中国商务部报道，德国检测机构对市面上的部分花草茶进行抽查，有几分样品中检测到 PAs，因此警告消费者不建议长期饮用。
目前认为，PAs 不直接具有肝毒性，而是通过在肝内的代谢后产生吡咯代谢物，这些次生毒性代谢物在肝内蓄积，引起肝细胞、肝窦和小静脉内皮的损伤 ，内皮增厚、细胞碎片沉积，阻塞肝内小静脉回流， 最后管腔狭窄、闭塞，出现肝小静脉闭塞症（Hepatic veno-occlusive disease，HVOD），表现为转氨酶及胆红素升高、肝体积增大、腹水等急性肝功能不全临床症状。而长期的 PAs 代谢物影响则可导致肝纤维化。
出现肝小静脉闭塞症后，主要治疗方法是停止药物摄入、保肝、对症、支持治疗。但近 30% 病人因摄入量过大、累积时间过长而治疗效果不佳，最终死亡 [3]。
（菊科）土三七明确含有 PAs 成分，因此服用后会造成肝损害就可以理解了。而景天科和落葵科的土三七理论上不含 PAs，不具有肝毒性，如果实在热衷于以身试药，可以尝试一下，但前提是能明确区分哪些是景天三七、哪些是菊三七。也有文献报道用景天三七（费菜）提取出 PAs 成分并且诱导出小鼠肝损害模型 [4]，当然，研究结果需要有选择的采信。
部分中草药物的毒副作用
随着中国软实力的输出，中药在越来越多的国家被接受，而中草药的安全问题也越发受到重视。
世纪之交在国内外轰动一时的「龙胆泻肝丸事件」，便是由于当时市场上广泛使用的龙胆泻肝丸中的关木通，含有具有肾毒性的「马兜铃酸」，因而造成大量长期服用此药或其他含关木通组方的中药的病人，出现不可逆的肾损害。
此事件也被成为「关木通事件」、「马兜铃酸事件」，国际上也把此类肾损害称为「马兜铃酸肾病」，甚至称为「中草药肾病」(Chinese Herbs Nephropathy )。
究其原因竟与土三七有些许类似。中药古籍中记载的「木通」并没有植物学上的界定，而实践中使用的是「川木通」，这种「木通」并不含有马兜铃酸。
但到近代，随着另外一种「关木通」的大量出现、流通和占领市场，以至于「六耳猕猴」取代了「齐天大圣」，马兜铃科的关木通取代了木通科的木通，成为了「木通」的主流。
而在「龙胆泻肝丸事件」之后，CFDA 取消了关木通、广防己、青木香的药用标准，并且令含有马兜铃酸的成药制品限期整改。
古籍中同样仅记载有「三七」，而到近代才出现了「土三七」，所幸「土三七」并没有受到登堂入室的待见，至今也没被药典收入，而中药的「三七」也特指五加科的三七，其他的只能在前面挂一个大大的「土」字。
虽然「龙胆泻肝丸事件」结局虎头蛇尾，但也足够给国人和中药界敲一敲警钟，中药不是「纯天然无副作用」。即使中药有了《中医药法》的保护，也不能无视其毒副作用的存在。
不黑不吹说中药
祖国医学博大精深，关于中医的问题在此无意去引发争论，在充分尊重传统医学理论体系和实践经验的基础上，现在的中医药仍然有几个问题是无法回避的：
1. 农药和重金属污染
这些污染来自于土壤和环境中残留的农药、重金属对农药的污染，中药种植过程中农药的使用和滥用，以及中药炮制、储存、运输过程中的污染、霉变等。
因此中草药绝非想象中的「纯天然」、「绿色」、「无污染」，而是像所有市售的农产品一样，面临严重的污染以及二次污染问题。
在新颁布的《中医药法》中，对在中药材种植过程中使用剧毒、高毒农药的行为，明确了严厉的处罚，以期改善目前中药材的品质问题。
2. 同名或近似药材误用混用
中药在中国传承两千余年，许多古籍中记载的药名和现代的药名已经不同。无论是「土三七」还是「关木通」，都是如此。即使最常见的「产后下奶用」的通草，古称与今称也有不同，稍有不慎就有用错药的风险。
3. 偏方、验方、秘方、自拟方泛滥而没有监管
民间对于中药除了「纯天然无毒副作用」的认识之外，还有一个执念，就是「偏方、验方、祖传秘方」都是神药，即使患病想看中医，也愿意去遍寻各种民间高人，而不是去正规中医医院去就诊。
在网上流传着很多偏方、验方号称可以治好某种癌症，但有些方子里有蟾酥、乌头、斑蝥、水银、朱砂这些毒性药材，乱用的后果可想而知。
那些拿何首乌、土三七泡酒喝中毒的人，要么是道听途说要么是高人指点，乱服药物酿成惨剧。
（编者注：早些时候，国家药监局发布了《中药药源性肝损伤临床评价技术指导原则》，这也是我国首个针对药品全生命周期的肝损伤进行风险识别和评估的指导文件。我们可能会在未来看到更多类似的结论出现。）
再次强调，文中患者对草药「土三七」的滥用只是药物滥用的一个侧影，不管是中草药还是西药，要避免药物性肝损伤以及其他用药损伤，都应该在医生和药师的指导下合理用药，如服药过程中如发现肝生化指标异常或发生可疑不良反应，应立即停药并就医。
参考资料：
[1]https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(19)30364-6/pdf?referrer=https%3A%2F%2Fwww.ncbi.nlm.nih.gov%2F
[2] 汤俊, 服部征雄.《中国药典》含吡咯里西啶生物碱的中药品种与用药安全. 药学学报 2011, 46 (7): 762-772
[3] 张芳, 王长虹, 王峥涛. 植物中吡咯里西啶生物碱的检测与分析. 天然产物研究与开发 2006, 18(6):1057-1063
[4] 宋宇, 樊艳华. 土三七所致肝小静脉闭塞病 102 例临床分析. 临床肝胆病杂志 , 2011, 27(5):496-499
[5] 高新生, 肖绍树, 贺降福. 土三七生物碱成分分析及肝小静脉闭塞病小鼠模型建立. 中国中西医结合消化杂志 2006, 14(5):311
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