一例以肾病综合征为首发症状的常染色体隐性遗传Alport...
一例以肾病综合征为首发症状的常染色体隐性遗传Alport综合征病例分析
患儿，女，11岁4个月，因“水肿伴尿检异常15 d”入院。患儿入院前15 d无明显诱因出现双眼睑水肿，后水肿渐至双下肢。无尿频尿急尿痛，无肉眼血尿，无明显尿量减少。无皮疹、发热、关节不适，无脱发及口腔溃疡，无头晕、心慌、胸闷等不适，遂到当地县人民医院就诊，查尿常规：尿蛋白(++)，尿潜血(++)，24 h尿蛋白定量1.75 g，肝功能：白蛋白19.9 g/L，球蛋白19.3 g/L，总胆固醇6.83 mmol/L，诊断为“肾病综合征”，给予“青霉素G、头孢他啶针、氢氯噻嗪片、螺内酯片、卡托普利片”等治疗，并于入院前13 d开始泼尼松片口服（15 mg/次，3次/d），水肿较前减轻，但尿蛋白未转阴，遂转至我院。
家族史：患儿父母为近亲婚配（患儿外公和奶奶为亲兄妹），否认家族中肾脏疾病史。
入院体检：血压96/56 mmHg，体重28 kg。神志清楚，全身皮肤未见皮疹，眼睑及双下肢凹陷性水肿，双肺未闻及明显啰音。心律齐，心音有力。腹平软，肝脾肋下未触及。
入院后辅助检查：血液分析白细胞17.00×109/L，红细胞4.74×109/L，血红蛋白132 g/L，血小板492×109/L，白细胞分类中性粒细胞比值0.56。肝功能示白蛋白24.3 g/L，谷氨酸转氨酶43 U/L，球蛋白20.1 g/L。肾功能示血肌酐39.9 μmol/L，尿素氮7.83 mmol/L。血脂示胆固醇7.04 mmol/L，甘油三酯3.03 mmol/L。免疫全套示免疫球蛋白G3.19 g/L，免疫球蛋白A 1.16 g/L，免疫球蛋白M2.90 g/L，补体C3 0.91 g/L，补体C4 0.16 g/L。尿常规：尿蛋白(+++)，尿隐血(+)。尿沉渣：红细胞3~5/HP，白细胞0~1/HP，管型0/HP，各种变形红细胞0.45。24 h尿蛋白定量4.8 g。尿蛋白电泳：中分子(50 ~75 000)蛋白尿(+++)。抗双链DNA抗体、抗核抗体、抗可溶性抗原自身抗体测定均阴性。双肾彩超示双肾增大(左侧11.1 cm×5.0 cm×5.6 cm，右侧10.5 cm×4.9 cm×5.5 cm)，实质回声增强。
治疗和诊断经过：入院后拟诊肾病综合征。继续口服泼尼松片（55 mg/d，分3次）及低分子肝素钙抗凝、碳酸钙维生素D3片剂补钙等对症治疗。患儿足量泼尼松治疗8周尿蛋白一直未转阴，考虑激素耐药，再次人院行肾穿刺活检术。
肾穿光镜显微所见：肾穿刺组织，可见19个肾小球，肾小球系膜细胞和系膜基质轻-中度增生，局部足细胞肿胀及空泡变性，其中1个肾小球球性硬化，1个肾小球节段性硬化。
肾小管上皮细胞颗粒及空泡状变性，部分肾小管上皮刷状缘脱落伴灶状萎缩。肾间质大片泡沫细胞增生，小灶性区域淋巴细胞及单核细胞浸润伴纤维化。小动脉管壁未见明显异常。免疫组化：IgM、C3c、SMA、IgA、IgG、HBsAg、HBcAg、CMV呈阴性。免疫荧光：IgM++、C3c++，肾小球系膜区小团块状沉积；IgG、IgA、Clq呈阴性。病理诊断：局灶节段性肾小球硬化症，结合电镜，请除外Alport综合征。肾脏电镜结果示送检肾组织电镜下可见1个肾小球，部分毛细血管腔扩张，内皮细胞未见增生。基底膜形态不规则，厚薄不均，膜结构疏松或呈分层样改变，未见电子致密物沉积。足突广泛融合。系膜基质节段性轻度增生，系膜区及旁区可见电子致密物沉积。后行肾组织Ⅳ型胶原染色结果：免疫荧光可见5个肾小球，Ⅳ型胶原染色α1(+++)位于肾小管基底膜线状分布，α3阴性（在肾小管基底膜及鲍曼囊均未见α3分布），α5位于鲍曼囊壁线状分布，毛细血管壁未见α5分布，病理诊断：常染色体隐性遗传Alport综合征。进一步行眼部裂隙灯检测及耳纯音测听未见异常。
诊治及随访：最后诊断常染色体隐性遗传Alport综合征(autosomal recessive Alport syndrome，ARAS)。家长拒绝进一步行基因检测。给予口服环孢素A胶囊及福辛普利片治疗，随访患儿肾功能及血压尚在正常范围，但尿蛋白一直未转阴。患儿父母亲自诉行尿常规筛查阴性，但拒绝提供其他亲戚尿检结果。
讨论
Alport综合征是以血尿、感音性耳聋、眼部病变和进行性肾衰竭为特点的一类进行性遗传性肾小球肾炎。Alport综合征的发病机制与基底膜的主要结构成分Ⅳ型胶原的缺失有关。大部分病例（约85%）为X连锁显性遗传，由编码α5(Ⅳ)的COLIAA5基因突变所致。约15%的Alport综合征为常染色体隐性遗传型，分别由编码α3(Ⅳ)和α4(Ⅳ)链的COLL4A3或COLL4A4基因突变所致。
遗传方式不同，临床表现轻重程度亦有不同。X连锁显性遗传Alport综合征(XLAS)男性患者较女性患者病情重。而常染色体遗传因遗传方式与性别无关，故ARAS无论男女预后均差。国内北京大学第一医院报道：与XLAS比较，ARAS更易出现发作性肉眼血尿，42.9%的ARAS患儿可发生肾病水平蛋白尿。两组在眼、耳部受累发生率的差异无统计学意义。国外报道ARAS较XLAS更易肾功能衰竭、听力损失及锥形晶状。但ARAS以典型肾病综合征起病表现较少见。
电镜是诊断Alport综合征的重要手段，但国内外学者均认为Ⅳ型胶原的α链荧光染色检测在Alport综合征诊断中也有重要价值。ARAS患者肾小球基底膜缺乏α5(Ⅳ)链的表达，但鲍曼囊、远曲肾小管基底膜和皮肤基底膜α5(Ⅳ)链的表达是正常的，为其特征性改变。国内外均有报道，Alport综合征患者肾脏Ⅳ胶原α链表达可正常，提示通过病理检查有漏诊可能，分析COLL4A3/4/5突变基因为诊断Alport综合征、判断遗传型提供了最佳手段。
ARAS常见致病基因COLL4A3及COLL4A4外显子数目庞大且无突变热点，现报告常采用全外显子测序方法。Storey等发现ARAS患者COLL4A4出现c.2906C>G[p．(Ser969X)]突变时，患者易出现肾功能不全或衰竭。
本病例发病时有典型“三高一低”（水肿、大量蛋白尿、低白蛋白血症、高脂血症），临床诊断肾病综合征明确。肾脏病理光镜提示肾间质大片泡沫细胞增生，电镜检测到特征性的肾小球基底膜增厚和分层，患儿肾小球基底膜缺乏α5(Ⅳ)链的表达，但鲍曼囊α5(Ⅳ)链的表达是正常的，为ARAS特征表现。此外患儿父母亲近亲婚配，也是患儿发病的高危因素之一。
ARAS病例还可行家系COLL4A3基因或COLL4A4基因突变检测进一步明确诊断，患儿父母为近亲婚配，基因诊断有一定意义，但本患儿家长拒绝基因的进一步检测。
Alport综合征的自然病程是随着年龄增长，蛋白尿逐渐加重，肾功能进行性减退，最终出现肾衰竭。此患儿给予环孢素A及福辛普利综合治疗2年，尿蛋白一直未转阴，提示远期预后可能较差。
此患儿起病时并无Alport综合征的典型表现（血尿为主、肾功能下降、眼睛及耳部受累），而以肾病综合征为主要表现，因临床表现激素耐药，通过肾活检病理确诊ARAS，本病例诊治过程提示对于治疗效果欠佳的肾脏疾病应积极完善肾穿，以免漏诊及误诊。
