Nature Methods新年展望：细胞核结构
今年第一期《Nature Methods》评出了2015的年度技术——单颗粒冷冻电镜（cryo-EM）。除此之外，该杂志还对一些热门技术进行了一番展望，包括细胞内蛋白标记、精准光遗传学、高多重成像、亚细胞图谱分析等等。
“位置高于一切”是房地产的金科玉律，这句话也同样适应于哺乳动物基因组。基因调控依赖于染色质及其调控元件在细胞核内的三维组织形式。染色质构象捕获的经典方法（3C），让我们对染色质的复杂结构有了惊鸿一瞥。但要在高分辨率和高通量水平上成像3D染色质结构的动态，我们还需要新的方法。这些方法将帮助我们真正理解基因组的组织形式，这种形式随时间推移的演化，及其对疾病的推动作用。
3C衍生技术主要是将相互作用的染色质位点交联起来，然后再进行扩增和测序。这种技术的通量受到了限制，而且对顺式互作有偏好。最新的技术改良包括两个连续的捕获步骤，不仅大大提高了通量和分辨率，还能实现弱互作和强互作的相对定量，阐明它们各自的生物学作用。（Nat. Methods 13, 74–80, 2016）
要想全面把握细胞核结构的动态，把群体数据与单细胞数据结合起来是很重要的。这就需要覆盖基因组学、生物物理学和显微成像的综合性方法。美国NIH最近资助的4D细胞核组学计划（4D Nucleome Program）就是一种这样的尝试，该计划希望结合多方面力量获得基因组结构图谱，在高分辨率水平上成像和研究亚细胞核区域。研究者们正在进一步改良实验和计算方法，以适应单细胞的核组分析。
一旦细胞核结构分析成为更为常规的定量程序，我们将能更好的预测突变（不论是与疾病有关的突变还是在基因组编辑时引入的突变）对基因调控的影响，以及突变的作用机制。我们甚至能特异性改变基因组结构，给细胞带来我们想要的改变。
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