代谢综合征与肠道菌群的研究进展
导读：现代社会生活方式的改变及高脂饮食的摄入是导致全世界代谢综合征(metabolic syndrome, MS)人群数量激增的重要原因，与此同时肠道菌群对宿主代谢具有不容忽视的影响，环境与宿主自身因素结合显著影响肠道菌群的组成比例及多样性。近年来越来越多的证据表明肠道菌群作为重要的串联因素调节了环境及宿主自身变化对MS发生发展的影响，最直接的证据就是在肥胖者中菌群组成随患者体重变化而变化。同时宿主自身基因也参与调控肠道菌群的组成并影响其功能，肠道菌群与MS的关系成为近些年来的研究热点。
一、概述
1. 代谢综合征
是一系列与自身代谢异常相关的复合疾病状态，与患者的遗传、饮食及环境因素密切相关。因此基于患者的不同遗传背景、饮食及其他环境因素，肠道菌群组成、患者的整体代谢水平、菌群与宿主的关系均会随之产生不同程度的改变。理解这一复杂的相互作用机制有助于为肠道菌群关联的MS开发新的诊疗手段。
患者可诊断出高血压、肥胖、糖尿病、血脂异常等症状，而越来越多的研究表明心脑血管疾病甚至部分癌症也与MS直接相关。随着其发病率的逐年上升，MS的防治形势日益严峻。近年来，MS已成为医学界，特别是内分泌学和心血管病学界最为关注的热点问题之一。随着对MS深层次发病原因和发病机制的了解逐渐加深，对于引起发病的多种危险因素开始有了越来越明确的认识。可以看到，除了遗传、环境等客观因素外，不健康的生活方式、过大的心理压力等主观方面亦是导致MS的重要危险因素。
2. 肠道菌群
人体作为一个复杂的生态系统寄生了数以百万亿计的微生物，除皮肤表面外主要的菌群集中在胃肠道系统，学术界对肠道菌群的科学认知及其重要作用的研究在近20年才有所发展。人体肠道内的微生物超过99%都是细菌，大约有100兆，经16 S测序鉴定出超过1 000个不同的种类，足以证明肠道菌群种类的多样性。在肠道菌群中，可以培养到的细菌有400余种，依据其数量多少可以分为优势菌群和次要菌群。这些数目庞大的细菌大致可以分为三大类：有益菌、有害菌和中性菌。体魄强健的人肠道内有益菌的比例达到70%，普通人则是25%，便秘人群减少到15%，而癌症患者肠道内的益生菌的比例只有10%。这些微生物可抵御外界病原体，分解食物中存在的难消化多糖从而产生短链脂肪酸如乙酸、丁酸、丙酸这类重要代谢产物，这些产物可作为直接能量来源被小肠上皮细胞吸收利用，参与调节胰岛素抵抗及胰岛素释放。如丙酸盐可直接被肠道菌群利用产生葡萄糖，而宿主对葡萄糖的代谢调控失调是肥胖及糖尿病发病的主要因素。丁酸可增加乳酸杆菌的产量而减少大肠杆菌的数量。肠道菌群能影响宿主免疫系统，菌群代谢产物如内毒素，进入血液循环可引起胰岛素抵抗和其他免疫失调。同时菌群可产生更为广泛的代谢产物如胆酸等，肠道中胆酸增加可阻遏法尼酯X受体，该调节机制与肥胖症进程密切相关；对宿主的代谢水平甚至行为及神经系统产生影响。
二、MS与肠道菌群的关系
1. 非酒精性脂肪肝
肠道菌群对宿主代谢产生的最大作用在于影响能量的吸收和储存，特别是能够经过复杂的通路调节单糖吸收及脂肪的从头合成途径，调控特异性脂类代谢反应中相关基因的表达。许多研究表明非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)的发生与肠道菌群联系密切。无菌鼠移植常规小鼠的肠道菌群后肝细胞甘油三酯合成及脂肪储存显著上升。肠道菌群可以调节肝细胞自身脂肪代谢通路，菌群构成的变化亦可影响脂肪肝的进程。Le等利用焦磷酸测序法证明患有胰岛素抵抗及脂肪肝的实验鼠表现出乙酸产生菌及毛螺菌数量上调而乳杆菌数量下调。同时肠道菌群还可通过乙醇合成影响脂肪肝进程，对上述小鼠给予抗生素，则乙醇积累量可降低50%。肠道菌群对于胆碱及胆酸的代谢也是导致NAFLD的重要因素。
近期研究发现高果糖饮食与肝脏脂肪变性及转氨酶升高显著相关。高果糖饮食导致小肠菌群增殖，增加小肠通透性及循环内毒素，最终激活肝枯否细胞介导肝炎发生。肠道菌群影响脂肪肝发展为非酒精性脂肪性肝炎及肝纤维化进程。目前已知的机制为菌群产生的内毒素通过Toll样受体4介导的信号转导募集枯否细胞激活肝细胞炎症反应。同时在Toll样受体4缺陷小鼠及人为破坏了枯否细胞的小鼠中炎症反应及肝损伤显著降低。炎性体存在于枯否细胞、肝窦内皮细胞、门静脉成肌纤维细胞及肝星状细胞中，在炎症性肝损伤的研究中显示微生物抗原如细菌脂多糖与细胞浆炎性体的复杂相互作用激活炎症级联反应，导致肝细胞纤维变性，最终导致肝纤维组织损伤。尽管炎性体在肝病的发病机制中扮演重要作用，但是炎性体缺陷模型鼠中肝损伤更为严重同时非酒精性肝炎进展迅速，合理的解释为炎性体对于调控肠道菌群组成具有重要作用，其功能紊乱导致肠道生态失调。
2. 肥胖及糖尿病
肥胖及其相关病症如2型糖尿病，心脑血管疾病等的发病率在世界范围内均呈逐年上升趋势。尽管在小鼠模型中敲除或过表达单一基因即可导致肥胖或糖尿病，但在人类中仅有不到5%～7%的患者是由于单一基因缺陷导致患病。将人基因组中所有肥胖相关基因突变综合考虑，只能解释很少一部分的肥胖及糖尿病发生。因此环境因素必然在此类疾病的发生发展中起到更重要的作用，其中最主要的包括静态生活方式和饮食改变，如糖及饱和脂肪酸的过量摄入导致总热量超标。此外宿主基因，饮食及其他环境因素除了能够直接调节体重及胰岛素抵抗外，还对肠道菌群的构成产生影响。Tomas等报道在小鼠模型中30 d高脂饮食即导致菌群差异，其中厚壁菌门、变形菌门、疣微菌门显著增加，拟杆菌门显著减少。这一菌群失调现象也出现在肥胖及2型糖尿病患者中，减少的微生物多为产丁酸盐菌及具有代谢硫酸盐和抗氧化作用的细菌。同时菌群可通过诱导宿主表达脂类及碳水化合物代谢相关基因，导致宿主从饮食中摄取能量增加，最终引起宿主体重上升。实验证明与移植了瘦鼠肠道菌群的无菌小鼠相比，在移植肥胖小鼠的菌群后这些小鼠的体重明显上升。后续实验证实无菌小鼠给予高脂饮食后体重上升程度小于普通小鼠，导致这一差异的机制为普通小鼠中非胰岛素依赖型腺苷酸活化激酶途径(AMPK)的激活，AMPK途径可以提高葡萄糖氧化。肠道菌群还可通过增加小肠通透性，降低囊性纤维化跨膜调控子和钠钾氯共转运蛋白在基因及蛋白水平的表达，降低回肠中氯离子分泌，导致肠道菌群及小肠微环境的破坏。而恢复正常饮食或给予1周过氧化物酶体增生物激活受体-γ信号通路激活剂罗格列酮可拮抗上述影响。在小鼠实验中，高脂饮食导致代谢疾病的机制之一为细菌组分如脂多糖或全细菌发生易位，小鼠黏膜层中变形菌门数量及脂多糖含量显著上升；给无菌小鼠移植大肠杆菌能够有效的增加脂肪组织中巨噬细胞的浸润；肥胖及糖尿病患者具有特殊的菌群特异性，上述实验结果均表明肥胖及2型糖尿病的发病机制还可能与肠道菌群易位，从而诱导慢性炎症反应有关。
3. 心脑血管疾病
肠道菌群与心脑血管疾病的关联由来已久，但真正引起学术界广泛重视的为Tang等揭示了肠道菌群分解磷脂酰胆碱产生的代谢产物对心脑血管的损伤机制。心血管疾病在全世界范围内均为致死的重要原因，而动脉粥样硬化为心血管疾病的前兆。目前代谢组学及动物模型研究显示动脉粥样硬化与氧化三甲胺(trimethylamine N-oxide, TMAO)直接相关，肠道菌群将磷脂酸胆碱、胆碱及L-肉碱等转化为三甲胺(trimethylamine, TMA)，经黄素单胺氧化酶3及FMO1进一步氧化成为TMAO。在自发动脉粥样硬化模型鼠C57BL/6J.Apo E－/－的研究中发现，高胆碱饮食可导致小鼠动脉粥样硬化主动脉瓣病变，巨噬细胞中胆固醇含量上升。上述小鼠给予广谱抗生素能够拮抗高胆碱饮食导致的相应表型变化。TMAO抑制胆固醇转化，通过上调巨噬细胞表面前动脉粥样硬化清道夫受体(CD36)及清道夫受体A表达，诱导泡沫细胞形成。同时TMAO调节甾醇代谢，降低催化胆酸合成的胆固醇7-羟化酶及其在mRNA水平的表达，而肠道中胆酸参与调控法尼酯X受体，该受体与肥胖症进程密切相关；同时胆碱作为磷脂酰胆碱的重要组成，发挥多种重要作用，如组成细胞膜、合成乙酰胆碱、参与细胞膜信号转导、产生甜菜碱等。研究表明血浆及细胞膜中的胆碱总水平升高会导致急性冠状动脉综合征伴随的斑块不稳定性。目前的研究结果显示拟杆菌门及厚壁菌门为产生TMA的主要细菌门类。肠道菌群产生TMAO与饮食有密切关系，富含胆碱的食物包括肉类及部分海产品等，可诱导肠道微生物产生TMA。
当前，动脉粥样硬化也被认为是一种慢性进展的低水平炎症疾病，与肠道菌群失调相关。健康的肠道菌群应具有多样性且主要存在于肠道的内腔中，极少存在于肠黏膜层。抗菌肽或防御素联合免疫细胞防止肠道中菌群附着于黏膜层，研究表明高脂饮食导致菌群失调后肠道黏膜中出现变形菌门和厚壁菌门，可对肠道上皮细胞造成损伤，诱导抗菌肽过量表达，最终导致了肠道通透性的增加。因此肠道菌群及相关组分如脂多糖和肽聚糖可从肠道上皮层到达肠固有层随后被吞噬细胞吞噬。菌群失调破坏了吞噬细胞、固有淋巴细胞及T细胞的平衡，显著破坏了吞噬细胞及T细胞的协同激活作用，最终也会导致细胞因子的释放。除此之外上述组织还会出现B淋巴细胞及T淋巴细胞的浸润，与吞噬细胞相互作用加剧炎症反应。总之固有免疫及获得性免疫防御被破坏后可使细菌及其组分向代谢相关组织器官如脂肪组织、肝脏、胰岛、心血管易位，菌群易位后触发的炎症反应会导致前脂肪细胞和巨噬细胞的增殖，由此产生的相关细胞因子可抑制胰岛素信号传导。
此外，另一与动脉粥样硬化相关的因子微小RNA-204同样受到肠道菌群调控。最新的研究表明血管微小RNA-204受到菌群的远程调控上调其表达，从而导致去乙酰化酶1下调，使内皮细胞依赖性血管舒张受损，这一现象正是动脉粥样硬化的早期标志。
三、益生菌及益生元
益生菌为活性微生物，适量给予有益于宿主健康。不同的研究组同时证明益生菌尤其是乳酸菌和双歧杆菌能够缓解MS产生的多种症状，如可降低体重、减轻内脏肥胖、提高葡萄糖耐受、调控肠道低水平炎症等，上述结果在高脂饲料诱导的MS动物模型中均已得到证实。Cani等指出了双歧杆菌增加紧密连接蛋白的表达，从而增强MS患者小肠上皮屏障功能。相反菌群显著移位可导致小肠炎症反应及代谢性内毒素血症。乳酸菌则可通过产生共轭亚油酸，激活脂肪酸氧化，调控血清脂代谢；或者通过产生血管生成素样蛋白4抑制脂蛋白脂肪酶活性，缩小脂肪细胞及脂肪组织体积，协助宿主减轻体重。联合应用双歧杆菌及乳酸菌可显著提高葡萄糖耐受，增加短链脂肪酸及丁酸盐的分泌从而刺激小肠产生胰高血糖素样肽(glucagon-like peptide，GLP)-1。益生元为非消化性多糖，能够调节肠道中益生菌比例，可上调GLP-1，同时降低grelin及酪酪肽的表达，减少脂肪酸的蓄积，能够缓解MS的一系列症状。
目前的临床及实验证据均表明，肠道菌群为MS潜在的致病因素，其表现出的所有疾病指征是许多因素相互作用的结果，人类对相关机制的理解刚刚开始。如以短链脂肪酸为代表的肠道菌群代谢产物是肥胖的重要致病因素，能够调节宿主多项代谢功能、能量摄入甚至食欲。多糖、短链脂肪酸既是能量来源同时可与G蛋白耦联受体41或GPR43结合调节激素或调控炎症反应。同时肠道菌群与宿主的复杂相互作用中，菌群可产生促炎因子，如脂多糖和肽聚糖，诱导宿主产生免疫应答相关蛋白进而不仅影响菌群的稳态及组成，导致肠道菌群失调，菌群易位，同时也加剧了肥胖及胰岛素抵抗的进程。
食物中的胆碱、胆固醇及多糖可经肠道菌群直接代谢或进一步由宿主及菌群联合代谢产生生物活性物质，如胆碱可导致心血管疾病，胆固醇可激活G蛋白耦联胆酸受体5增加能量消耗及GLP-1的分泌从而保护心血管。肠道菌群通过产生乙醇，改变胆碱及胆酸代谢，刺激肝细胞脂肪生成以及增加肠道通透性等途径加剧脂肪肝及NAFLD的进展。近些年的研究证明获得性免疫参与对抗菌群失调，因此越来越多的证据表明肠道菌群可以作为治疗MS的靶点，在饮食中辅以益生菌及益生元已被广泛应用于调控肠道菌群。尽管其在MS临床治疗上取得的效果仍缺乏确凿的证据，但在实验动物模型的研究中已经证实了二者的治疗作用。有报道粪菌移植可以调控MS患者的胰岛素信号转导，虽然这一技术具有一定的应用前景，但其不足方面在于增加了受体感染潜在病原微生物的危险性，因此如何制定应用于临床治疗的供体菌群筛查标准，使该疗法在安全性的前提下发挥其治疗调控MS的作用尚在探索中。目前亟待解决的问题仍然是MS这一复杂的病理生理学变化哪些方面由肠道菌群直接调节或操控，哪些方面为肠道菌群与宿主因素的相互调节的结果，哪些是宿主自身固有因素的影响。因此在分子水平解析宿主-微生物组相互作用的复杂性，对认识肥胖、糖尿病、MS及非酒精性脂肪肝等有极大帮助。
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