让赫赛汀都难以攻克的乳腺癌有了治疗新选择
不少经典的电影作品，都拍出了三部曲，《教父》《指环王》《无间道》，个个都是传奇。医学史上能拍出三部曲还不拖沓的传奇，奇点糕第一个想到的，肯定是HER2乳腺癌的故事。
第一部曲，当然是曲妥珠单抗十七年磨一剑的故事，而且这片子还得不断出续集。上个月揭晓的2019年拉斯克奖临床医学研究奖，就颁给了在研发曲妥珠单抗中，厥功至伟的三位科学家[1]。“诺奖风向标”的认可，不出镜能行？
不知道三位大佬将来能不能拿诺奖……
（图片来源：Pixabay）
而第二部曲，则是经历史诗级逆转突出重围的帕妥珠单抗。它的“第三者插足”，让曲妥珠单抗+化疗的经典方案，变成了HER2双靶向单抗+化疗，从而横扫了HER2乳腺癌治疗的三大板块：晚期、辅助和新辅助。
至于第三部曲，就是恩美曲妥珠单抗，也就是T-DM1了，它可是冉冉升起的新星啊。HER2靶向治疗，现在已经形成了一个多兵种的作战团队，但跟曲妥珠单抗一脉相承的T-DM1，现在应该是续写传奇最有力的人选。
出招、拆招和破招
癌症这个对手，简直就是电影里的完美反派。抗癌药物取得大胜的场面不多见，倒是癌细胞反制抗癌药物，产生耐药性的各种招数，汇编起来完全可以出一本武林秘籍了。强如曲妥珠单抗也不例外，它能出招，HER2乳腺癌就能拆招。
癌细胞可以逃避单抗介导的免疫杀伤，或者是让HER2下游信号通路和性激素等通路“随机应变”；HER2本身的结构改变，导致单抗结合困难、甚至HER2直接壁虎断尾切掉细胞外片段，细胞内片段却仍然能助推癌细胞增殖[2-3]……
曲妥珠单抗的耐药机制，说实话还没被彻底阐明呢
（图片来源：Clinical Cancer Research）
拆招套路这么多，癌细胞是不是个个都去过侠客岛进修啊？但很多医生却在临床实践中发现了一个现象：对曲妥珠单抗治疗后出现病情进展的患者，继续使用曲妥珠单抗治疗，仍然能带来临床获益[4-6]。
换句话说，癌细胞耐药归耐药，却无法完全逃离靶向药的打击范围，而且这并不是HER2的ZL，在肺癌当中对HER2同一家族的EGFR靶向治疗时，也有类似的情况[7]。患者往往认为靶向药耐药就得停药，这可真的错了。
在耐药机制当中，结合位点的改变，一般是导致靶向治疗效果受限的主要原因。比如上面那个学名p95HER2的“壁虎断尾”，在HER2乳腺癌中就相当常见[8]，此外还有Δ16HER2和MUC4等相对少见的改变。
看左下角，对，P95那里就是壁虎断尾
（图片来源：NEJM）
而作为基于曲妥珠单抗的抗体偶联药物，T-DM1的精准投递和内部爆破，依靠的就是单抗捕捉目标。只要不出现p95HER2这类的变化，结合位点还在，理论上它就能见效，并不会受到信号通路变化等耐药机制的明显影响。
机制上的可用是一方面，临床上的迫切需求，则是T-DM1来给HER2乳腺癌破招，辅助曲妥珠单抗这些前辈的另一大原因。
曲妥珠单抗不仅大幅延长了晚期患者的生存期，也让早期患者显著获益。几项辅助治疗的长期随访数据就显示，早期患者癌症10年不复发的比例已经在70%左右[9-10]，新辅助治疗的应用，更进一步降低了复发风险。
但风险毕竟还没有降到0，不是吗？从现实数据来看，治疗后再复发转移的HER2乳腺癌，目前在所有的转移性HER2乳腺癌患者中，占到的比例超过一半，而且比确诊时就转移的更凶险，患者的生存期明显偏短[11]。
更凶残的癌症，就需要更强力的治疗手段，这算是T-DM1与生俱来的使命。但为了完成这项使命，T-DM1却足足经历了十六年的磨练。
万箭齐发，错了，万药齐发！
（图片来源：Pixabay）
探索，就要勇攀高峰
站在巨人的肩膀上出发，其实一点都不容易，毕竟起点越高，继续往上攀登就越困难。超越一种经典如曲妥珠单抗的药物，谈何容易呢？但1998年，曲妥珠单抗获批的第二天，T-DM1的研发就开始了[12]。
在参与了HER2三部曲的著名科学家Mark Sliwkowski看来，这种永不止步的态度，其实并不容易。“研发T-DM1的想法，一开始并没有得到大力支持，因为那时候，我们基因泰克都不是一家做抗癌药物的公司啊。”
“HER2的团队本来就小而精，而且大家还为了曲妥珠单抗的获批奔忙，适应症申请、专家会议讨论、配套的检测诊断……但就像研发曲妥珠单抗的时候一样，我们在T-DM1的研发上，最终也破除了那些质疑。”
Mark Sliwkowski和同事们都深知，曲妥珠单抗当时并不能“治愈”晚期乳腺癌患者，第一项取得成功的临床III期试验中，只有50%的患者响应了治疗[13]。作为HER2乳腺癌治疗探索的先锋，他们躺在功劳簿上睡觉还真的早了点。
单单是这个进取精神，就值得点赞啊
（图片来源：Pixabay）
说起来，基因泰克的团队研究起步基础还真不错，比如HER2这个好靶点，源源不断、供应以公斤论的抗体，还有来自外援的连接子技术、毒理学家在预防副作用上的全程咨询。但就算有这些打底，谜题也要一个个去破解。
比如药物和抗体的比例问题，一个抗体上搭载的药物是多了好，还是少了好？在抗体偶联药物的新世界里，大家都是摸着石头过河，甚至出现过头天晚上治疗的小鼠，第二天全部被过强的副作用毒死的事……
四年之后，Mark Sliwkowski和同事们以为，他们已经摸到了成功的门槛。但早期连接子的不稳定性，却导致了动物实验里，劈头浇下的一盆冷水：第一版的抗体偶联药，连临床试验的考试资格都没拿到。
这种时候需要的，就是咬紧牙关不放弃，收拾炉灶从头再来。2006年，改用第二代连接子技术的T-DM1终于诞生，进入了临床试验阶段。又是七年苦战后，T-DM1才获得FDA的批准上市。
十六年、十七年、二十年，三部曲拍摄都不容易啊
（图片来源：Pixabay）
HER2传奇的第三部曲，到底谱写了怎样的辉煌呢？
我是新锐，专打精锐
T-DM1目前有两大适应症，用《亮剑》里的那句经典台词，它打的可都是精锐。
第一项适应症，当然是HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗，它的范围不仅包括一线治疗后病情进展的患者，还有早期乳腺癌辅助治疗完成后6个月内，就出现复发的患者。EMILIA试验的成功，让T-DM1在二线治疗站稳了脚跟。
对比HER2靶向药拉帕替尼+化疗的方案，T-DM1单药治疗，不仅延长了总体生存期（OS）5.8个月，还让严重不良事件的发生率从57%降到了41%[14]，这使T-DM1成为了美国临床肿瘤学会（ASCO）推荐的二线治疗首选用药[15]。
T-DM1的成功，结果就是直接把对手打降级了
（图片来源：Lancet Oncology）
在二线以后的继续治疗当中，T-DM1同样是一把好手，对比曲妥珠单抗+化疗、曲妥珠+内分泌治疗、曲妥珠+拉帕替尼、单独化疗等多种方案，都体现了明显的生存期优势[16]。
稍显遗憾的是，T-DM1没能在一线治疗上，显著超越曲妥珠+化疗的经典方案[17]，不过突破50个月的总体生存期[18]，仍然让T-DM1被列入了NCCN指南推荐的晚期一线治疗方案之列，主要用于不适合紫杉醇类化疗的患者。
而T-DM1的第二项的适应症，也就是辅助治疗，却还得先从新辅助治疗说起。当前在HER2乳腺癌的治疗上，新辅助+手术+辅助的体系已经成熟，曲妥珠单抗会全程参与，但不同患者的预后，肯定是有所差别的。
长期随访显示，新辅助治疗后残余的肿瘤越多，患者的预后就越差。而在HER2乳腺癌患者当中，至少40%不能在新辅助治疗后，实现病理学完全缓解（pCR）。这些患者5年内的复发风险不低于20%，少数风险甚至接近80%[19]！
新辅助+手术根治癌症当然不是100%的，但是80%的风险也太高了……
（图片来源：Pixabay）
癌症的复发风险，当然是降到越低越好。在针对这些新辅助治疗后，仍有残余肿瘤患者的KATHERINE试验中，T-DM1终于在辅助治疗上，体现了自己“比靶向更强力”的一面。
T-DM1组患者辅助治疗后3年内，无侵袭性癌生存率（iDFS）达到88.3%，对比曲妥珠单抗单药组的77%，患者出现侵袭性乳腺癌或死亡的风险，相对下降了50%[20]！这个好成绩，让T-DM1在今年拿到了FDA的第二项适应症批准。
要是再配合上在新辅助治疗表现出色的帕妥珠+曲妥珠+化疗方案，T-DM1的成绩单，可能还会更好看。别看用了这么多年，HER2抗体类靶向药们的团队作战，其实才刚刚开始呢，好戏可能还在后头。
像每一种踌躇满志的抗癌新药一样，T-DM1还在探索更多的可能，比如在乳腺癌中与免疫治疗联手。跨出乳腺癌，在多癌种中进行的HER2篮子试验，T-DM1更是取得了44%的初步客观缓解率，前景相当不错[21]。
篮子试验的患者，那才真叫抓“救命稻草”呢
（图片来源：Pixabay）
而且这些成就，一点都不虚无缥缈，因为T-DM1正式登陆中国的日子已经不远啦。话说恩美曲妥珠单抗这个译名，还挺信达雅的，恩惠加美丽？毕竟是乳腺癌患者生存的新希望，这么起名，好像也不过分。
参考资料：
1.http://www.laskerfoundation.org/awards/show/herceptin-targeted-antibody-therapy-breast-cancer/
2.Pohlmann P R, Mayer I A, Mernaugh R. Resistance to trastuzumab in breast cancer[J]. Clinical Cancer Research, 2009, 15(24): 7479-7491.
3.Luque-Cabal M, García-Teijido P, Fernández-Pérez Y, et al. Mechanisms behind the resistance to trastuzumab in HER2-amplified breast cancer and strategies to overcome it[J]. Clinical Medicine Insights: Oncology, 2016, 10: CMO. S34537.
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11.Malmgren J A, Mayer M, Atwood M, et al. Differential presentation and survival of de novo and recurrent metastatic breast cancer over time: 1990–2010[J]. Breast Cancer Research and Treatment, 2018, 167(2): 579-590.
12.https://xconomy.com/san-francisco/2010/06/14/genentechs-souped-up-herceptin-the-odyssey-toward-a-more-powerful-breast-cancer-drug
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