ICH 发布 E8(R1) 临床研究的一般考虑指南

　　ICH 于 10 月 6 日宣布，E8(R1)《临床研究的一般考虑因素》指南已达到第 4 阶段，正在等待各监管机构批准采纳。这份广受期待的指南通过采用质量源于设计的原则，使临床试验的设计、实施和报告现代化。指南结合了“实现符合预期目的的数据质量的当前概念。”

　　ICH 表示，“ICH E8 的现代化是迈向 2017 年启动的 GCP 革新的第一步。”指南确定了可适用于不同类型试验的关键质量因素，以“支持试验结果的意义和可靠性并保护人类受试者。”2017 年关于 ICH E8(R1) 的 ICH 概念文件表示，需要这样一份指南，因为之前的 E8 指南“对试验目标和设计进行了高层次的描述，但没有解决设计或规划考虑可以如何优化试验和数据质量。E8 中描述的一系列试验设计是有限的，不能反映当今使用的设计范围。”

　　该指南的 ICH 商业计划重申 E8 母指南“没有强调前瞻性确定关键质量因素的重要性，也没有反映当今使用的设计范围。这些限制可能会导致成本高昂且效率低下的试验、质量不足以提供有意义且可操作的证据的试验、无法执行的试验，或者无法开发出药物。”

　　指南指出，“临床研究的质量源于设计……涉及关注对质量至关重要的因素，以确保保护研究参与者的权利、安全和福祉，产生可靠和有意义的结果，以及使用与风险成比例的方法对这些因素的风险进行管理。”

　　指南概述了一种识别质量关键因素的方法，提倡用包括建立支持公开对话的文化，专注于研究必不可少的活动，以及让利益相关者参与研究设计的方法。指南还包括一套确保研究产品质量的原则。指南指出，“复杂或生物制品可能需要更广泛的表征。”此外，产品在开发阶段的变化应该得到可比性数据的支持。

　　指南列出了确定关键质量因素时的 18 项考量因素。尽管这些考量“并非详尽无遗，可能不适用于所有研究”，但考量因素包括让利益相关者参与研究规划和设计、要求申办人和研究人员具备能力和培训，以及评估对数据监测委员会的需求。

　　药品研发规划

　　在药物研发规划部分，指南鼓励申办人参考 ICH M3 非临床安全性研究指南，以确保研究产品的质量。指南指出，“在特殊人群（例如，孕妇或哺乳期女性、儿童）中使用药物可能需要额外的非临床评价”，还引用了 ICH E11 关于儿科临床试验的指南。

　　对于临床研究，指南敦促使用生物标志物来确保“更安全、更有效的药物”的可用性。鼓励申办人查阅有关经确认的基因生物标志物的 ICH E16 指南。指南指出，在设计人体药理学研究时，尤其是首次将药物用于人体时，保护研究参与者应是“首要任务”，并鼓励申办人为此类研究招募健康参与者。

　　在临床研究证明药物安全后，申办人开始进行探索性（2 期）和确证性（3 期）研究，以“进一步评估药物的安全性和有效性。”根据指南，2 期研究“可以提供有关识别和确定影响治疗效果的因素的信息，并可能与建模和模拟相结合，为后期确证性研究的设计提供支持。”

　　当申办人进入 3 期试验时，这些研究“通常旨在为上市批准提供充分的基础，并支持充分的药物使用说明和官方产品信息。”因此，这些研究的终点应具有临床相关性，并考虑药物预期适应症的疾病负担。

　　指南还涉及针对特殊人群（如孕妇和哺乳期女性、儿童和老年人群）的研究，并指导申办人参考 ICH E5 和 E17 中的种族因素，以及 E6 和 E11 关于易感人群的知情同意和其它重要问题。在药物获批后，可能需要进行批准后研究以“进一步了解”药物的安全性和有效性。指南回顾了常用的研究类型，以评估在上市后环境中的重要问题。

　　临床研究的数据来源

　　指南审查了必要的数据元素，以确保稳健的研究设计以及可以使用的数据源。鼓励申办人参考 ICH E9(R1) 关于临床试验统计原则的附录，以通过估计量的标准来完善其研究目标。指南还涉及干预研究和观察性研究在药物开发中的应用。对于随机对照试验等干预性研究，主方案研究和平台研究可用于在“共享框架”下研究多种药物。

　　选择研究参与者

　　指南根据队列的性质和样本大小考虑了研究人群的选择。应选择对照组，以便研究能够满足将治疗效果与其它混杂因素或指定人群中疾病的自然过程结局区分开的预期目标。指南参考了 ICH E10 关于外部对照使用限制的警示说明。

　　随机化和盲法是降低临床研究偏倚风险的重要方法；该指南涵盖了这些和其它减少偏见的策略。

　　如 ICH E9 中所述，研究的统计分析应在方案中预先计划和预先指定。指南建议进行预先指定的敏感性分析，并在研究方案中描述如何测试药物效果的假设，以及如何证明研究样本量是合理的。

　　研究数据，无论是主要的还是次要的，都应该受到方案的保护，以确保个人参与者数据受到保护。指南指出，“研究数据应包含进行方案和统计分析计划中规定的统计分析所需的信息 , 以及监测参与者的安全性、方案依从性和数据可靠性。”

　　研究数据可以从当前的研究中生成，也可以从外部来源获得。外部来源包括“历史临床研究、国家死亡数据库、疾病和药物登记、索赔数据以及来自常规医疗实践的医疗和行政记录。”如果使用二级数据，申办人应确保这些数据是相关的 , 并在研究方案中进行描述。

　　研究执行和监测

　　指南概述了一组执行和报告临床研究的核心原则。这些原则涉及遵守方案、培训、数据管理和访问临时数据。指南的附件概述了不同类型的临床研究，确定了具体研究类型的目标 , 并给出了每种类型的几个例子。

　　与 2019 年 5 月发布的第 3 阶段版本相比，此次修订包含的更改很少。在临床研究设计质量部分增加了“操作实践中的关键质量因素”附件。还在临床研究的设计元素和数据源部分添加了一些内容。