概述高原心脏病的发病机制

　　高原心脏病主要由慢性缺氧引起的右心功能受损。左心室是否亦受累，或受累程度如何尚不清楚。低压低氧是发生高原心脏病的根本，而低氧性肺动脉高压和肺小动脉壁的增厚或重建(remodeling)是发病机制的中心环节或基本特征。

　　肺动脉高压

　　经临床和动物模型的研究慢性高原病特别是高原心脏病的肺动脉压有异常升高。长期持久的低氧性肺血管收缩和肺动脉高压，使右心后负荷逐渐加重，并发生右心室代偿性肥厚。当病程继续发展，心脏储备力进一步减退；同时缺氧可损伤心肌细胞，使心肌收缩力减弱，心输出量降低，最终导致右心衰竭。关于低氧性肺血管收缩的机制，虽进行了许多研究，确切的机制尚未清楚。

　　(1)血管活性物质的作用：肺对血管活性物质的控制和调节具有独特的作用。肺血管内皮细胞是分泌和合成血管活性物质的重要场所，可合成并释放具有舒缩血管作用的两类物质，从而对血管张力有重要调控作用。在舒张血管方面最重要的是前列腺素(prosta glandin PG)和一氧化氮(nitric oxide NO)亦称内皮舒张因子(en dothelium relaxing factor，EDRF)；而在收缩血管方面有内皮素(endo thelin，ET)和血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ)。PG广泛存在于哺乳动物的各类组织和体液中，其肺组织中含量最高。使用PGIS转基因治疗原发性肺动脉高压和其他血管性疾病得到良好的效果。

　　ET由血管内皮细胞合成和分泌。人体有3种ET即ET-1、ET-2和ET-3。其中ET-1是公认的最强肺血管收缩剂，由21个氨基酸组成的多肽。研究表明无论急性或慢性缺氧均可刺激内皮细胞合成并释放ET，从而使肺血管强烈收缩。血浆ET-1浓度的增高与组织缺氧程度有关。高原居民特别是高原红细胞增多症病人ANP的含量显著升高，ANP可扩张血管，减少静脉回流，阻止肺动脉高压的发生。在慢性缺氧下，ET-1可促使肺小动脉平滑肌增殖肥厚，从而进一步增高肺动脉压。另外高原肺水肿和高原红细胞增多症病人的血管紧张素转化酶的含量比高原正常人高3～4倍，说明急慢性缺氧可促使肺血管内皮细胞合成ACE，并加速血管紧张素I转化为血管紧张素Ⅱ及降解舒血管物质而使肺血管收缩。

　　(2)细胞膜离子通道作用：已知细胞膜离子通透性的变化，以及由此而引起的离子跨膜电位，对肺血管舒缩起重要作用。体内血氧分压的高低可调节离子通道的活性；离子的变化对肺血管各有不同的作用如细胞内K+浓度增加可舒张血管；而Ca2+浓度的增加能收缩血管细胞外K+和Ca2+在平滑肌细胞膜上有竞争性抑制作用；低氧可抑制肺动脉平滑肌细胞膜的K+内流，细胞膜静息电位去极化及Ca2+流加速，致使细胞内游离Ca2+浓度增加，从而促使肺血管平滑肌收缩，肺动脉压增高。抑制Ca2+内流的钙拮抗剂(异搏定)可有效地治疗肺动脉高压说明Ca2+与肺动脉高压的发生有一定关系。

　　肺血管结构重建

　　动物实验及临床资料证实，长期严重缺氧使肺血管出现形态学的改变，其主要表现为肺小动脉中层肥厚及无平滑肌的细小动脉(直径＜100μm)肌性化。低氧性血管收缩是导致肺小动脉肌化的初始机制；肌层增厚可进一步促进肺小动脉的阻力增加收缩力增强使肺动脉压力更为增高。在高原心脏病尸检中，肺小动脉壁明显增厚，尤其是中层平滑肌增加，血管壁厚度占血管外径之百分比增大另外，肺血管内皮细胞肿胀，呈圆形向管腔突出，或与管壁呈垂直排列。肺血管的重建，亦常发生于原发性肺动脉高压，慢性心肺疾病等，但形态学的改变在某些方面不同于单纯缺氧所致的高原心脏病，如肺血管壁的增厚主要以内膜增殖和外膜纤维化为主，慢性肺泡性缺氧所致的肺血管重建主要表现在血管平滑肌细胞的增殖或游走。

　　(1)VEGF可由肺泡巨噬细胞、血管平滑肌细胞和内皮细胞合成，它有两个特异性受体，即Flk-1和Flt-1存在于内皮细胞中。VEGF的活性需依赖于HlF-1，慢性缺氧使HlF-l的合成增加，进而促使VEGF的基因转录加速，VEGF的合成并释放。用免疫组织化学染色肺心病病人肺小动脉平滑肌细胞VEGF-Flt出现阳性，而且血管壁越厚免疫反应就越强。Tuder和Christon分别发现在慢性低氧性肺动脉高压动物模型中VEGF-Flk受体mRNA明显增高，肺小动脉中层平滑肌细胞的VEGF-Flt-1呈强阳性，提示VEGF可参与缺氧性肺血管重建过程。

　　(2)转化生长因子-β1(TGF-β1)：是一种多功能的生长因子。TGF有3种类型：TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3；TGF-β1为分子量25KD的二聚体。它存在于血小板、肺脏等多种组织中；对肺血管平滑肌、血管内膜及肺间质等有较强的增殖及纤维化作用。移居高原大白鼠肺小动脉和细支气管周围的单核细胞，巨噬细胞和中性粒细胞对抗TGF-β1抗体呈强阳性，而在高原鼠兔未发现此种反应。另外，原发性肺动脉高压和肺心病病人的肺血管平滑肌细胞对TGF-β1也出现阳性。TGF-β1可能由多种细胞分泌，如肥大细胞、内皮细胞、中性粒细胞和肺泡巨噬细胞等，它的活性需要依赖其他细胞因子的存在。

　　(3)肥大细胞类胰蛋白酶(mastcell tryptase)：早期的研究证实吸入低氧气体的大鼠肺血管周围肥大细胞密度增加，并出现脱颗粒，被认为肥大细胞释放某些介质如组胺等，使肺血管收缩。随着免疫组织化学及分子生物检测技术的发展，发现肥大细胞除了释放舒缩血管介质外，还合成和释放很多生长因子，其中Tryptase和chymase(胃促胰酶)是大家熟悉的肥大细胞分泌的多肽生长因子。Tryptase于1981年首次从人体肺组织肥大细胞中提纯的丙氨酸蛋白酶，分子量为110～140KD，是一种大分子复合物。哮喘病人和吸烟者的肺泡灌洗液中Tryptase的含量极高。Heath等发现在玻利维亚世居高原人肺组织中特别是管壁增厚的小动脉周围有大量的肥大细胞堆积，并提出肥大细胞对血管重建的作用似乎比缩血管的作用更重要。

　　高原心脏病尸检病理报道极少。其病理学的主要特点是心脏体积增大，重量增加；右心房、右心室扩张肥厚，右心室重量占全心67%(正常为30%)，肺小动脉中层增厚，部分病人血管内膜纤维化、中小肺动脉广泛阻塞性血栓形成肝脏充血肿胀。光镜下可见心肌特别是右室乳头肌和右心室壁有严重肌纤维变性、坏死、钙盐沉积及瘢痕形成。电镜下见肌原纤维溶解、破坏、线粒体肿胀、空化。有的可见致密颗粒，内质网扩张和糖原颗粒减少等。肺血管的改变表现在肺小动脉中层肥厚及无平滑肌的细小动脉(直径＜100μm)肌性化。血管壁增厚除了中层平滑肌细胞增殖血管内膜和外层纤维组织亦出现增生；有的小动脉内皮细胞肿胀、突向管腔致使血管腔变窄甚至阻塞。