显著优于安慰剂！吉利德HIV功能性治愈疗法Ib期结果出炉
2020年逆转录病毒和机会感染会议(CROI)正在美国波士顿举行。吉利德在会议上公布了HIV治愈研究项目中Toll样受体7（TLR7）激动剂vesatolimod（GS-9620）一项Ib期试验的结果。数据显示：与安慰剂相比，vesatolimod的TLR7刺激作用与延长的病毒反弹时间、增强的免疫功能、完整HIV DNA水平的降低相关。吉利德还公布了额外的临床前研究，评估在停止抗逆转录病毒治疗（ART）的情况下，vesatolimod联合治疗方案实现病毒缓解的潜力。
在过去30年里，尽管HIV治疗已取得了巨大进展，但HIV感染者仍面临着终生治疗和潜在并发症。此外，即使实现病毒学抑制的感染者中，也存在潜伏的HIV病毒库，其清除被认为是实现HIV治愈的关键障碍。Vesatolimod是一种强效选择性口服TLR7激动剂，可诱导免疫激活，当用于组合方案时，有潜力清除病毒库，实现功能性治愈。
Ib期试验的首席研究员、加州大学旧金山分校医学教授Steven Deeks表示：“这是第一项在人体中进行的研究表明：采用一种免疫疗法增强免疫功能可导致病毒库更小、中断ART治疗后病毒反弹的时间更长。尽管疗效温和且距离治愈的定义尚远，但数据显示，当该药与其他方法结合使用时，有潜力取得真正的进展。”
vesatolimod化学结构式（图片来源：medchemexpress.cn）
以下是会议上公布的主要摘要数据。
——vesatolimod在HIV控制者中的安全性和治疗中断的分析结果：这项随机、双盲、安慰剂对照研究评估了25例HIV感染者，这些患者在开始ART之前已被证明为部分病毒学抑制（HIV RNA拷贝数：50-5000c/mL），这类人群被称为“HIV控制者”。研究中，患者在继续ART的同时，接受10剂每2周一次TLR7激动剂vesatolimod或安慰剂，随后中断治疗。在中断治疗期间，这些患者停止用药，并密切监测病毒反弹和安全性。
研究发现，与安慰剂相比，vesatolimod与中断治疗后更长时间的病毒学抑制相关。vesatolimod组病毒反弹（＞50c/mL）的中位时间为4.1周，安慰剂组为3.9周（p=0.036）。对于反弹至＞200c/mL，vesatolimod组的中位时间为5周、安慰剂组为4周（p=0.024）。vesatolimod组有4例患者在6周或更长的时间内没有病毒反弹（＞50c/mL）。
——SHIV感染恒河猴中的主动和被动联合免疫：一项单独的研究评估了将一种研究性治疗性疫苗、一种研究性广泛中和抗体（bNAb）、vesatolimod联合应用，作为一种HIV治愈策略，激活和消除潜伏HIV病毒库的潜力。HIV-bNAb是一类抗病毒和免疫治疗药物，最初源于HIV感染者，具有很强的抗HIV抗体反应，目前正被开发靶向治疗HIV。
该研究中，49只感染了人/猴免疫缺陷病毒（SHIV）的恒河猴，给予富马酸替诺福韦二吡呋酯/恩曲他滨/度鲁特韦（TDF/FTC/DTG）作为ART治疗。24周后，将动物分为4组，以确定主动和被动免疫的效果：一组接受Ad26/MVA治疗性疫苗（n=12）、一组接受广泛中和抗体（bNAb）PGT121（n=12）、一组同时接受Ad26/MVA和PGT121（n=10）、一组为假对照（n=15）。除假对照组外，其余各组均接受10剂vesatolimod治疗。在第86周，停止ART治疗，并监测病毒反弹140天。
结果显示：vesatolimod联合治疗性疫苗和PGT121 bNAb治疗的10只动物中，在ART停药后，有6只动物显示出延迟的病毒反弹和反弹后的病毒学控制；而假对照动物中为0只。这些结果支持进一步研究这种多管齐下的方法。
——PGT121和vesatolimod治疗慢性感染SHIV的恒河猴：该研究评估了广泛中和抗体（bNAb）与vesatolimod联合应用于SHIV感染恒河猴的疗效，这些恒河猴在慢性感染一年后连续应用每日一次抑制性ART（TDF/FTC/DTG）治疗30个月。24只感染SHIV的恒河猴被分为3组：一组接受PGT121和vesatolimod治疗（n=8）、一组接受Fc修饰版本的抗体GS-9721和vesatolimod治疗（n=9）、一组为假对照（n=7）。在最初抗体给药后的第42周，即最后抗体和vesatolimod给药后的24周，停止ART，并监测病毒反弹140天。
结果显示，在停止ART后，假对照组全部动物显示出快速的病毒反弹，中位反弹时间为21天，而vesatolimod与PGT121或GS-9721的联合治疗在41%的动物中阻止了病毒反弹。这些结果表明，在慢性感染期启动ART治疗的恒河猴中，将bNAb与TLR7刺激联合应用具有靶向病毒库的潜在治疗效果。
哈佛医学院医学教授、贝斯以色列女执事医疗中心病毒学和疫苗研究中心主任Dan H.Barouch博士表示：“这些数据将为HIV功能治疗策略提供洞察信息，并帮助聚焦以变革HIV感染者护理为目标的研究工作。”
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